甲狀腺結節伴鈣化與甲狀腺癌

吳鋼 蔡端

（復旦大學附屬華山醫院外科 上海 200040）

甲狀腺癌的發病率呈明顯上升趨勢，已成為發病率增長最快的惡性腫瘤之一。我國天津等地甲狀腺癌發病率近20年由0.8/10萬上升到2.5/10萬。在過去的三十年里，美國的甲狀腺癌發病率增長了240.0%，2005年美國國立癌癥研究院（National Cancer Institute，NCI）預期甲狀腺癌新增25 690例，2 370例死于甲狀腺癌。在1996年至2008年期間，丹麥的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）的發病率明顯升高，年齡標準發生率從1996年的1.43/10萬上升到2008年的2.16/10萬[1]。PTC是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC)中最多見的類型，約占所有甲狀腺癌的90.0%以上。與其他惡性腫瘤相比，PTC惡性度相對較低，腫瘤生長緩慢，預后較好，5年及10年生存率分別約為93.0%～96.0%和86.0%～90.0%。甲狀腺癌如能夠早期發現并合理治療，預后遠較其他惡性腫瘤好。因此，如何提高甲狀腺癌的早期診斷顯得格外重要。目前B超檢查以其無創、價廉、分辨率高而成為首選的檢查方式，隨著高頻超聲檢查在甲狀腺診斷中的應用，鈣化的發現得到了重視，鈣化的機制研究不斷深入。各種研究均證明了鈣化對于甲狀腺癌的高度特異性，其中尤以微鈣化為著，鈣化在具體分型、結節的大小、數目、不同性別及年齡方面具有不同的預測價值。

1 鈣化分型

根據甲狀腺結節伴鈣化B超表現形式的不同，主要可將鈣化分為4類：微鈣化，粗鈣化，周邊鈣化和孤立鈣化斑。微鈣化為多個強回聲光點(＜2 mm)，呈簇狀或散在分布，伴或不伴聲影；粗鈣化為結節內部＞2 mm的強回聲光斑，伴聲影；周邊鈣化為環繞結節周圍的粗鈣化，呈環形或弧形；孤立鈣化斑是單個粗鈣化，周圍未見環繞的甲狀腺結節。但甲狀腺結節同時伴有≥2種不同類型鈣化的情況并不少見[2]。

2 鈣化與甲狀腺癌的關系

各種研究均證明鈣化對于甲狀腺癌的高度特異性，鈣化在具體分型、結節的大小、數目、不同性別及年齡方面具有不同的預測價值[3]。在中國南方1 051例施行甲狀腺手術患者的回顧性研究中發現，甲狀腺癌的鈣化率（54.2%）遠高于良性甲狀腺疾病的鈣化率（26.9%），其結果具有顯著性差異[4]，之前中國北方的研究得到了相似的結果（53.5% vs 13.1%）[5]，Moon等[6]及Khoo等[7]在各自國家的研究結果也與此一致。我們對536例甲狀腺惡性腫瘤的回顧分析發現，PTC、濾泡狀癌和髓樣癌伴鈣化的比例分別是71.0%、55.6%和75.0%，伴微鈣化的比例分別是49.9%、22.2%和62.5%[8]。

2.1 微鈣化與甲狀腺癌的關系

在各種鈣化中，微鈣化與甲狀腺癌尤其是PTC的關系最為密切。在Consorti等[9]的報道中，單純微鈣化對甲狀腺癌的特異性為83%～90.3%，而對PTC的特異性則可達93.0%～95.0%。在Moon等[6]的研究中，微鈣化的敏感性和特異性分別為44.2%及90.8%。Wang等[10]在回顧性病例研究中發現微鈣化的敏感性和特異性分別為24.3%及96.8%，而鈣化的特異性僅有69.8%。顯而易見，微鈣化與惡性的相關程度更大。而且，研究結果顯示，微鈣化對PTC的特異性更高。

2.2 粗鈣化、周邊鈣化、孤立鈣化斑與甲狀腺癌的關系

由于微鈣化與甲狀腺癌的關系密切，因而各種研究主要集中在微鈣化，導致其他鈣化方式的研究較少。在Moon等[6]的研究中，粗鈣化的敏感性與特異性分別為9.7%，96.1%。國內文獻的結論也與此相仿，粗鈣化占良性腫瘤鈣化的77.7%，而僅有17.0%粗鈣化為惡性，亦有報告50.0%的粗鈣化為惡性。Yoon等[11]關于周邊鈣化的研究發現，僅有18.5%的結節為惡性，與粗鈣化相仿，因而其意義也不如微鈣化。但是，Yoon也同時提出，對于這種鈣化仍應保持警惕，如果不能通過B超影像學上的其他特點確認，細針穿刺細胞學檢查（FNA）甚至手術依然是正確的選擇。至于孤立鈣化斑，由于其并不包含有任何的結節，僅僅是孤立的鈣化，且發生率較低，證明為甲狀腺癌的比例也遠較其他種類鈣化為低，故可以認為其對甲狀腺癌尚缺乏診斷價值。

我們對1 836例甲狀腺手術患者的研究中發現，良性結節1 300例中372例伴鈣化，鈣化發生率28.6%，其中微鈣化為135例，占10.4%。惡性結節536例，378例伴鈣化，比例為70.5%，其中微鈣化265例，比例為49.4%。鈣化的特異性為71.4%，靈敏度為70.5%，鈣化在良性疾病與惡性疾病中的比例差異具有統計學意義。微鈣化的特異性為89.6%，陽性預測值為66.3%，其在良性疾病與惡性疾病中的比例差異也具有統計學意義。而粗鈣化、周邊鈣化、孤立鈣化的陽性預測值均不足30.0%[8]。

2.3 鈣化結節數目和大小與甲狀腺癌的關系

Rago等[12]報道單發孤立性結節患者，鈣化與癌變發生有關，特異性和陽性預測值均高于多發結節伴鈣化者。Khoo等[7]研究也發現，在伴有鈣化的37個單發結節中有28個(75.7%)是惡性，高于多發結節。然而，對此也有學者提出了疑問，Hoang等[13]在獨立研究的基礎上提出了反對意見。因此，對多發結節仍應持謹慎態度，并應考慮到良、惡性并存的可能。有學者認為，甲狀腺鈣化結節的大小與甲狀腺癌之間存在關系：直徑＞10 mm的結節較＜10 mm的結節被證實為甲狀腺癌的可能性更大，但是組織類型和局部侵襲性與結節的大小并無關系。Hoang等[13]則直接提出，鈣化結節的大小與甲狀腺癌沒有直接聯系，結節的形態比其大小更具有提示價值。雖然甲狀腺癌由于生長迅速，更有增大的趨勢，但是，良性甲狀腺結節也容易發生變性、出血、壞死等而發生增大，因而結節的大小并不能夠作為判斷良、惡性的依據。

2.4 鈣化結節在不同性別、年齡與甲狀腺癌的關系

目前在PTC和濾泡型癌的分期中，45歲被認為是預后的分界線。因而，目前對年齡影響的研究也主要取45歲為界線。在Wang等[10]的研究中發現，甲狀腺結節合并微鈣化的患者，年齡＜45歲者相對危險性更高。女性甲狀腺結節伴鈣化的數量大于男性，這主要與女性甲狀腺癌的發生率較高有關。Wang等[10]的研究發現，在不同性別組間，鈣化的良、惡性并無顯著性差異。所以，可認為鈣化結節在不同性別中對甲狀腺癌的預測價值無區別。由此可見，對于年齡＜45歲的患者，如果發現鈣化尤其是微鈣化，則更有理由引起重視。

2.5 鈣化對甲狀腺癌診斷的局限性

雖然鈣化結節對甲狀腺癌有極大的提示作用，但鈣化對于甲狀腺癌的診斷依舊相當局限。甲狀腺癌中約50.0%左右會發生鈣化，雖然遠高于良性疾病，但是這也就意味著，有另外50.0%的甲狀腺癌并不發生鈣化，這就需要我們從其他的方面進行努力和判斷。

良性疾病包括結節性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、橋本甲狀腺炎及其他（亞急性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進等）。我們的研究發現甲狀腺良性疾病的總體鈣化率為28.6%，甲狀腺腺瘤發生鈣化及微鈣化的比例分別為16.1%和4.3%。而橋本甲狀腺炎伴鈣化的比例高達53.1%，但伴微鈣化的仍較低，占12.5%[8]。

B超檢查診斷鈣化時，如果鈣化太小或隱藏于粗鈣化和纖維化聲影后方，或者所使用的B超頻率較低，容易出現對甲狀腺鈣化的遺漏。由于甲狀腺鈣化的發現主要依靠B超檢查，而B超檢查是具有一定主觀性的影像學方法，因此臨床B超醫師對甲狀腺癌的診斷有一定的影響。Chen等[4]認為鈣化可以作為甲狀腺癌的一個高危因子，如果將其作為甲狀腺癌的唯一標志，那就是很大的錯誤。

鈣化尤其是微鈣化對于甲狀腺癌的特異性雖已得到公認，但是鈣化并不是甲狀腺癌的唯一標志，B超檢查診斷甲狀腺癌還有其他特點：①形態欠規則，邊緣欠清晰；②內部不均勻低回聲；③縱橫比值＞1；④血流豐富程度為Ⅱ～Ⅲ級，血流分布以中心為主；⑤頸部淋巴結轉移病灶，這些都是提示甲狀腺癌的重要線索。

3 鈣化機制

良性和惡性鈣化的發生機制各不相同，良性鈣化的發生可能是因為甲狀腺良性疾病在增生和復舊交替發生的過程中，出現甲狀腺內纖維組織增生，纖維增生影響甲狀腺濾泡的血運，造成甲狀腺出血、壞死，血腫吸收后結節囊性變，形成結節壁鈣化或纖維隔帶鈣化。從而出現B超檢查上顯示較大的粗鈣化或周邊鈣化[5]。

惡性鈣化的原因爭議較大，有學者認為甲狀腺惡性腫瘤由于癌細胞生長迅速，腫瘤中血管及纖維組織增生迅速不平衡，乳頭尖端發生局灶性、進行性梗死，引起鈣鹽沉積于死亡細胞從而導致鈣化[6]。也有研究者認為可能是腫瘤本身分泌一些物質，如糖蛋白和黏多糖而導致鈣化，而病理學發現的砂粒體與B超檢查中發現的微鈣化關系密切，同時甲狀腺細胞與成骨細胞在某些方面擁有共性[9-10]。

4 展望

鈣化與甲狀腺癌關系密切，而且微鈣化被認為是超聲檢查診斷甲狀腺癌的特異性指標之一。隨著對鈣化機制的進一步闡明，各種生物學方法包括基因檢測、酶標等可提高甲狀腺癌的術前診斷率。當然，我們同時也要強調的是，對于臨床可疑惡性的結節，即使FNA沒有惡性證據，仍然需建議患者施行手術。

參考文獻

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