探索頑癥希望

雖然生物醫(yī)學在不斷進步，但是提及惡性腫瘤，依然令人“談癌色變”。癌癥一直在威脅著人類健康，中國的癌癥發(fā)病率及癌癥死亡率也在逐年上升，除環(huán)境因素、生活方式的改變及預防不到位外，缺乏有效的治療手段也是問題的關鍵，許多科學家一直在與癌癥作斗爭，試圖找到一種藥或治療方法來解決癌癥問題，為病患造福。

來自復旦大學藥學院的楊永華研究員就一直潛心于抗腫瘤藥物治療的分子機制和抗癌藥物靶標發(fā)現(xiàn)的研究，他的研究方向為分子腫瘤藥理，包括腫瘤基礎研究、抗腫瘤藥物靶標發(fā)現(xiàn)、藥物篩選模型及新型抗腫瘤藥物研制等。在蛋白乙酰化、SUMO化修飾、HDAC（蛋白去乙酰化酶）抑制劑和熱休克蛋白抑制劑的腫瘤藥理及轉化醫(yī)學研究等方面取得了一些引人注目的原創(chuàng)性成果。

難能可貴的是，楊永華不止在學術上取得了卓越的成就，他還樂于將自己從事科研工作多年的心得體會與經(jīng)驗教訓與我們分享，借此啟迪和勉勵在科研領域奮斗的學弟學妹們：要靜下心、沉下去，努力努力再努力，堅持堅持再堅持。

一項成果引人矚目

2013年4月3日，國際著名刊物《Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.》（PNAS）在線發(fā)表了楊永華課題組及其國際合作團隊的分子腫瘤藥理和乳腺癌化療機制研究新成果“Acetylated hsp70 and KAP1-mediated Vps34 SUMOylation is required for autophagosome creation in autophagy”。楊永華為論文第一作者，第一作者單位為復旦大學藥學院，這也是復旦大學藥學院發(fā)表在該雜志上的第一篇研究型論文。PNAS擁有廣泛的讀者群，是世界上最負盛名的基礎科學研究領域的著名綜合學術期刊之一，2012年影響因子高達9.6（5年平均影響因子為10.6）。

談及這一令人鼓舞的新成果，楊永華誠懇地表示，這是他和美國的合作團隊共同努力、在復旦大學藥學院同仁大力支持下取得的。他同我們一起回憶了該成果由孕育到產(chǎn)生的具體過程，并詳細闡釋了成果的主要內(nèi)容及創(chuàng)新點。

由于目前還沒有可供臨床使用的抗腫瘤特效藥，因為腫瘤細胞對治療所用藥物產(chǎn)生了抵抗能力。但現(xiàn)有一種假說是，抗癌藥物不能殺死腫瘤干細胞。腫瘤干細胞和抗藥性癌細胞都有一個共同特點，它們都表達一類維護細胞正常生理活性及維護信號傳導相關蛋白處于活性狀態(tài)的分子伴侶蛋白，通常稱之為熱休克蛋白。他們發(fā)現(xiàn)這些熱休克蛋白都是以乙酰化形式存在于癌細胞中，同時這些癌細胞都含有豐富的自噬體，有自噬活力的癌細胞可以回收利用蛋白質等以確保癌細胞在體內(nèi)得以生存和發(fā)展。

針對癌細胞的自噬現(xiàn)象，他們用一種在美國處于臨床試驗的去乙酰化酶抑制劑——LBH589在體外誘導自噬的產(chǎn)生，從而證明了自噬使得癌細胞具有更強大的生命活力，闡述了乙酰化熱休克蛋白在癌細胞中如何幫助自噬的產(chǎn)生，使癌細胞具有抵抗藥物治療的本領。

正是這一成果，使他們發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白的乙酰化作用不是人們通常所認識的那樣。一般常識認為，熱休克蛋白的乙酰化修飾將使熱休克蛋白失去分子伴侶功能，擾亂細胞正常信號的傳導，同時細胞生存所需蛋白也將失去穩(wěn)定性和功能，細胞因而不能生存下去；大家都知道，癌細胞比正常細胞有更強大的生命力，在癌癥患者的腫瘤細胞里熱休克蛋白是以乙酰化狀態(tài)存在。這種差異啟發(fā)楊永華一個假想，在腫瘤里熱休克蛋白的乙酰化作用和人們對熱休克蛋白乙酰化修飾的常識相反。

在這篇文章里，他們從多個層面驗證了上述假想，闡述乙酰化熱休克蛋白對細胞自噬形成的重要性，這一發(fā)現(xiàn)將直接導致抗腫瘤藥物篩選新方法的產(chǎn)生，對癌癥新藥研究和開發(fā)很有幫助，在此基礎上他們已建立了一種新的抗癌藥物篩選模型，并已得到幾個有苗頭的活性化合物，現(xiàn)正在進一步研究之中。

此外，楊永華在癌癥基礎研究、抗腫瘤藥物的藥理研究及轉化醫(yī)學研究方面亦取得了一些同行認可的成果，主要有非組蛋白乙酰化和癌細胞功能變化的相關性。他較早地開展了非組蛋白的乙酰化研究，率先闡述了轉錄因子FKHR的乙酰化修飾促使細胞凋亡；隨后又相繼發(fā)現(xiàn)和鑒定了熱休克蛋白Hsp90、hsp70及GRP94的乙酰化。其中，有重大意義的是乙酰化修飾促使hsp90分泌到細胞外幫助腫瘤擴散，并首次提出hsp90乙酰化是抗癌藥物17-AAG選擇性抗癌的原因，為新型抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)提供了新靶標。

他還在國際上較早地闡明了去乙酰化酶SIRT1與癌癥的關系。有關這些研究的部分內(nèi)容和作用模型，分別在世界著名雜志EMBO和Nature Cell Biology上發(fā)表，有關SIRT1與癌癥的關系研究是第一個直接證據(jù)證明環(huán)境因素通過SIRT1調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

一種探索百轉千回

研究是無限的，人是渺小的。科學家研究得越深，越覺得世界的神奇。探索生命的奧秘需要始終如一、鍥而不舍的精神。在通往科學的道路上，楊永華也有過彷徨和失意，也同樣遇到過困難和挫折。但是，對科研工作的濃厚興趣及性格中不輕易服輸?shù)膭蓬^最終讓他戰(zhàn)勝了困難，超越了自我。

正如前面提到的，熱休克蛋白的乙酰化修飾使熱休克蛋白失去分子伴侶功能，細胞生存所需蛋白也將失去穩(wěn)定性和功能，細胞將因此而死去，這是一個普遍接受的概念。LBH589是一個抗腫瘤的去乙酰化酶抑制劑，在體外對多數(shù)實體瘤有抑制作用，腫瘤研究人員、臨床醫(yī)生、腫瘤患者、制藥公司及市場對它的期望很高。但是，他們發(fā)現(xiàn)該藥在低劑量時，不但不能殺死癌細胞反而促進癌細胞的轉移，許多其他臨床使用的抗癌藥物事實上也有這一問題。低劑量抗癌藥物誘導熱休克蛋白表達的同時，也誘導它們的乙酰化修飾，由于常識性問題使他們的研究遭遇困惑。所以，當時他們僅將乙酰化修飾促使部分熱休克蛋白轉移到細胞外以便幫助癌細胞轉移的發(fā)現(xiàn)公布出來，該成果于2008年發(fā)表在《cancer Research》上，但是主要問題仍然沒有解決。這個問題困擾了楊永華相當長時間，后來他帶著這個問題回國參加復旦大學藥學院腫瘤藥理學科的組建。當時復旦藥學院沒有腫瘤藥理的研究條件和基礎，相應的儀器設備嚴重缺乏，實驗場所不能及時到位，啟動經(jīng)費也嚴重不足。任何事物都有兩面性，正是由于沒有實驗條件不能及時投入和開展研究工作，在創(chuàng)建實驗室的過程中，他有了更多時間用于思考。

眾所周知，癌細胞的快速生長需要大量營養(yǎng)和能量，細胞自噬的過程可以把變性的蛋白及受損傷的細胞器降解，相當于廢物回收利用的意思，由此供給細胞所需能量等，也賦予了癌細胞自我保護的能力。他們大膽設想：乙酰化熱休克蛋白在細胞自噬的發(fā)生過程中肯定擔當重要角色。由于剛回國不久，他們沒有癌癥病人臨床標本，無法驗證這一假想。不久，在楊勝利院士的幫助下，楊永華幸運地結識了天津腫瘤醫(yī)院的郝希山院士及江蘇省人民醫(yī)院的黃文斌醫(yī)生，在他們的幫助下得到一些乳腺癌和胰腺癌樣品。通過借用實驗室、借用細胞房等一直不斷地推進實驗工作的開展，在乳腺癌和胰腺癌樣品中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中細胞自噬活性比癌旁周邊正常組織高很多，細胞自噬的能力和熱休克蛋白的乙酰化程度一致，從而他們確立了乙酰化熱休克蛋白對細胞自噬的關系研究。

一次攜手同舟共濟

科研成果的取得確實來之不易，但科研工作中任何成果都不可能是個人單打獨斗的結果，楊永華也坦言自己能在科研領域走到今天的關鍵除了是機遇和個人努力，還要感謝在他人生的每一個關鍵節(jié)點幫助過他的前輩和熱心人。

楊永華曾在美國MCG癌癥研究中心卡皮爾·巴拉教授的實驗室任博士后研究員，從事熱休克蛋白與癌癥的研究。在卡皮爾的支持下，由他領導的研究小組，經(jīng)過三年努力共發(fā)表了4篇論文并獲得一項美國專利。他坦言，在美期間科研成果的取得離不開卡皮爾對他的幫助，卡皮爾對他的研究從不干涉。為了保證項目的順利實施，卡皮爾給他配備了足夠的研究經(jīng)費，放手讓他組織和實施計劃的開展。

通過那段時期的鍛煉，使楊永華深刻理解要做好研究必須有毅力和恒心，要真正喜歡探索和全身心投入才能讓自已的科學思想在不斷探索和思考中取得突破，這種突破一旦得到同行認可就有很大的成就感，這種成就感對科研工作者很重要，是一種精神上的興奮劑，比榮譽還重要。和卡皮爾一起工作的時期，對楊永華的成長幫助巨大，培養(yǎng)了他獨立工作和獨擋一面的能力，也正是有這段經(jīng)歷，他回國后的研究工作才能開展得如此順利。

雖然在美國的研究工作順風順水，但他清醒地意識到他的夢在中國。巧的是，當時復旦大學藥學院正準備開設腫瘤藥理這一學科，因此經(jīng)中科院陳凱先院士和中科院藥物研究所蔣華良研究員的推薦，他有幸加入了組建藥學院腫瘤藥理學科的行列。

雖然目前他的研究團隊還處于創(chuàng)建之中，但他的第一位研究生包勇已經(jīng)同他一起完成了本文開頭提到的關于分子腫瘤藥理和乳腺癌化療機制研究的新成果。雖然一開始包勇一點細胞生物學和分子生物學的知識都沒有，楊永華努力地教他基礎知識，手把手地示范實驗操作，包勇全神貫注地用心去學。雖然在實驗室的創(chuàng)建階段經(jīng)歷了許多的磨難，但包勇仍然和他完成了絕大多數(shù)的研究數(shù)據(jù)。在物欲橫流的今天，很少有學生能靜下心來做研究，有的學生甚至難得到實驗室露面，躲在宿舍里玩游戲、做家教、去公司打工賺錢等，所以他很幸運有包勇這樣的學生。

此外，在該論文的發(fā)表過程中，他還得到了美國賓州Hershey癌癥研究所、美國德州大學西南醫(yī)學中心及麻州Novartis生物醫(yī)學研究所的協(xié)助；得到了他原來在美國的導師Bhalla教授的鼎力幫助。他對Bhalla教授常存感恩之心，在美國時Bhalla教授給楊永華獨自指導博士后和博士生的機會，全方位地培養(yǎng)他的工作能力，和他一起工作的經(jīng)歷讓楊永華受益匪淺。巧婦難為無米之炊，他還要特別感謝國家自然基金委和上海市科委及復旦大學，他們對他的研究給予了資金資助，沒有這些資金的資助不會有這個成果的產(chǎn)生。

一種堅持創(chuàng)新不止

楊永華對知識的竭盡勤奮，對科學的不懈追求，為他榮膺了美國癌癥協(xié)會、美國國立衛(wèi)生研究院頒發(fā)的獎項，以及入選上海市浦江人才的肯定，但他卻謙遜地表示，榮譽是對科研工作者辛勤勞動的肯定，同時也是一種鞭策，激勵科研工作者在研究的道路上走得更遠、做得更深入。當然沒有這些獎，他同樣會把研究工作做好，真正的科研工作者對榮譽并不太看重，他們看重的是同行的肯定和尊敬。

科研上，楊永華非常注重創(chuàng)新。他認為科學研究的精髓就是創(chuàng)新，這是科研工作者取得原創(chuàng)性成果的前提，沒有創(chuàng)新就沒有科學研究，其中源頭創(chuàng)新更是科研創(chuàng)新的關鍵。從事研究的人誰都想創(chuàng)新，那么怎樣實現(xiàn)創(chuàng)新？他認為最重要的是首先必須具備敢想的創(chuàng)新性思維。毛主席說“不怕做不到，就怕想不到”，有些人可能要批判這句話，但這句話對科研工作者非常重要，實際上所有創(chuàng)新成果的取得都是這一思想的體現(xiàn)，這也始終貫穿于他的科研活動之中。試想一下，想都不敢想的事，還怎么做得出來？其次，有了思想還需要有敏銳的目光、誠實而又嚴謹?shù)目蒲袘B(tài)度；還有一點必須強調(diào)的是，要有很強的心理素質，因為科研工作中所遇到的大多數(shù)是失敗、挫折、困難和打擊，沒有良好的心理素質很有可能會半途而廢。最后，還要有很好的運道，運道不佳萬事難成，這種機遇不是每個人都能碰到的，關鍵是要有敏銳的判斷力，抓住它。這些也是楊永華從事科研工作20多年的感受。

一種觀念獨到新穎

科研之外，楊永華還承擔了復旦大學藥學院的教學工作，在學生的日常培養(yǎng)過程中，他亦有自己獨到的觀念。

首先，他認為學生遲早要走上社會、建立家庭成為社會的一份子，所以他對學生的培養(yǎng)，主要是培養(yǎng)他們的獨立能力，包括生活能力、社會適應能力和工作上的創(chuàng)新能力，使學生順利融入社會、服務社會。

其次，由于時代不同，現(xiàn)在已很難從書面材料評判一個學生的優(yōu)劣，所以他面試學生一般不問書面材料上的東西，不看考分不看畢業(yè)學校，而是重點考察個人創(chuàng)新精神、實踐能力和心理素質，學生進來以后他也是從這幾方面培訓他們。當然，這樣做對導師的壓力更大了，除科研外，導師需要付出更多的精力和心血。

最后，他還談到了對素質教育的看法。他認為素質教育實際上很簡單，就是個人修養(yǎng)、責任心和工作能力的教育，絕對不是面面俱到什么都會的超人教育。毛主席的“德智體”全面發(fā)展，其內(nèi)涵就是講素質教育，可是現(xiàn)在國內(nèi)已幾乎聽不到“德智體”了，或者說是理解歪了。反而現(xiàn)在美國的教育更像是遵照毛主席的“德智體”全面發(fā)展了。一直以來，講“德”就是講政治上積極上進，各個學校在這一點上的實踐也就是走走過場，“德”不光是政治正確，還包含社會責任心和行為規(guī)范，具體而言譬如誠信也是“德”的一部分。而談到“智”，他認為很重要的一點是實際技能及創(chuàng)新的能力，絕不是指文憑和學歷。現(xiàn)在學生大多數(shù)是獨生子女，家長一方面期望孩子成龍成風，寄予極大的期望，另一方面又忽視孩子的能力培養(yǎng)，只要求讀書好，所以形成了許多學生高分低能，普遍做事不主動，事情做一半無聲無息地走了，可是他們又有一個特點，就是接受新事物很快。

因此，針對這些變化了的國情，楊永華認為這就要求導師實施“個性化”調(diào)教，就像個性化治療一樣，對每個學生采取不同的教育方案，所以作為導師不應只想把學生培養(yǎng)成愛因斯坦式的人才，有些也能培養(yǎng)成魯班式的人才。