創傷性腦損傷后腦水腫的分類及機制

王晶，張培，王怡萌，齊盈，高尚，楊智航

(1．沈陽醫學院基礎醫學院臨床醫學專業2011級7班，遼寧 沈陽 110034；2．基礎醫學院生理教研室)

創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)，也稱為腦外傷，是指由創傷引起的腦組織損害。在當今社會仍是影響健康的常見疾病之一。損傷的原因大多為墜落傷、斗毆和交通事故。目前腦損傷的嚴重程度不斷加重，其中交通事故占主要作用，雖然其引起的顱腦損傷在住院患者中所占的比例較小，但死亡率、致殘率卻很高。一些國家每年達100萬以上，死亡率為9/10萬，占住院全部死亡數的1%；而在我國每年有數十萬人死于創傷，其中50%死于致命的創傷性腦損傷，15%～20%的死亡者年齡在5～35歲。TBI傷后，均有不同程度的腦水腫的發生和存在，引起病情進一步惡化，如果腦水腫治療理想，能顯著降低患者病死率、致殘率，改善患者預后。

1 TBI的分類及病理變化

1.1 TBI的分類 TBI根據嚴重程度可分為：輕型、中型和重型。根據創口類型可分為：閉合性TBI和穿透性TBI。TBI的常見并發癥有：運動功能缺陷、知覺障礙、認知缺陷、構音不清、語言障礙、外傷性癲癇、社交困難、自主神經功能紊亂、人格改變等。

1.2 TBI的病理變化 TBI的病理變化可分為原發性損傷、原發性損傷進展期、繼發性損傷期、再生期，共4個時期[1]。原發性損傷指外傷即刻由機械外力直接作用導致的腦組織損傷，包括沖擊性腦挫傷、滑動性腦挫傷、對沖性腦挫傷、剪切傷、沖擊性血管反應(如硬腦膜下血腫、顱內壓增高引起腦血流量下降、血管通透性增加引起腦水腫等)。繼發性損傷指腦組織在直接損傷誘導下，發生復雜的病理生理改變后引起的腦繼發性損傷，其在神經殘疾中發揮重要作用。彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury，DAI)以腦白質軸索彌漫性損傷為主要特征，即可作為原發性腦損傷單獨存在，也作為并發證與其他類型原發性腦損傷共同存在，被認為是鈍性腦損傷的主要結局之一。阻斷繼發性腦損傷的作用環路有助于防止受損腦組織的凋亡，從而改善長期預后。

2 TBI的分類及發生機制

腦組織受到外來暴力打擊后，出現過多的水分積聚在細胞內或者細胞外間隙，引起腦體積增大和重量增加。水分積聚于腦間質內，稱為細胞外水腫；積聚于細胞內，包括膠質細胞或神經細胞內，稱為細胞內水腫；兩者常同時存在。腦組織的這種對暴力打擊的病理生理反應稱之為創傷性腦水腫。

創傷性腦水腫源于原發性腦損傷，其輕重程度與原發性腦損傷的程度密切相關。臨床上局部的腦挫傷和腦挫裂傷引起局限性創傷性腦水腫，而嚴重的彌漫性軸索損傷可引起彌漫性的創傷性腦水腫，繼發性的腦損傷可在很大程度上加重創傷性腦水腫的程度。從外傷后發生創傷性腦水腫的程度，可以間接判斷原發性腦損傷的程度。創傷性腦水腫發生時，由于其腦組織的體積增加，使顱內壓明顯升高，甚至引起腦移位和腦疝，是導致死亡和殘廢的主要原因之一。

腦水腫作為創傷后腦損傷的病理現象，其發病機制與血腦屏障(blood brain barrier，BBB)受損、腦缺氧、顱內靜脈壓增高等諸多因素引起的導致腦組織中水分的運輸和平衡失調有關。根據病理形態及發病機理，可將腦水腫分為滲透壓性腦水腫、血管源性腦水腫和細胞毒性腦水腫3大類，隨后又形成了因腦脊液循環障礙而引起的間質性腦水腫的概念[2]。

2.1 滲壓性腦水腫 TBI時，下丘腦易遭到直接或間接損傷或水腫，使細胞外液的滲透壓急劇下降，導致促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)和垂體后葉釋放的抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)的平衡遭到破壞，致使ACTH分泌不足，垂體后葉釋放大量ADH，由此產生水潴留，低血鈉、低血漿滲透壓，導致血管水份向細胞內滲透，引起細胞內水腫，稱為滲透壓性腦水腫。常發生于腦損傷的亞急性期，通常在腦灰、白質的神經細胞內，BBB正常。

2.2 血管源性腦水腫 BBB結構與功能損害是血管源性腦水腫的病理基礎。腦組織挫裂傷后，BBB遭受不同程度損害，其通透性增加，大量水份及血漿從毛細血管內滲出，積聚于血管周圍間隙和神經細胞外間隙中，且逐漸向周圍組織擴散，形成血管源性腦水腫，其發病機制如下。

2.2.1 微血管通透性增高 正常BBB只容許一些小分子溶質通過，因腦毛細血管通透性很低，其外周幾乎被星形膠質細胞終足所包圍，后者被視為BBB的組成部分(第二道屏障)，故平時組織間液幾乎不含蛋白。當腦損傷后，腦血管由于機械性損傷而導致BBB受損破壞，水腫液含較多蛋白質致使毛細血管通透性增加，水分滲出增多[3]。腦血流自動調節功能紊亂，腦血流銳減，加劇腦缺血缺氧。同時，在腦損傷局部區域也可引起腦血流過度灌注，導致腦細胞腫脹，血漿外滲增多，使腦水腫范圍急劇擴展。

2.2.2 鈣超載 腦損傷時腦組織缺血缺氧，可引起腦血流過度灌注，致使交感神經系統興奮，大量釋放兒茶酚胺(catecholamine，CA)，乳酸堆積導致紅細胞膜ATP酶活性降低，Na+、Ca2+含量增高，大量的Ca2+進入細胞內，胞漿中游離鈣水平異常增高，甚至可達正常的10～15倍，即鈣超載[4]。細胞內鈣超載時，大量Ca2+沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化過程，能量產生發生障礙，加重腦缺血缺氧。細胞內Ca2+升高激活PLA2和PLC，使膜磷脂降解，產生大量游離脂肪酸。特別是花生四烯酸(AA)在代謝過程中產生血栓素、白三烯等物質，同時產生大量的自由基，加重細胞損傷[5，6]；其也可激活血小板，使其內Ca2+增加，形成微血栓，使受傷的腦組織缺血更加加劇，加重腦水腫。

腦組織由于缺血缺氧，腦血管平滑肌、內皮細胞均有明顯的Ca2+內流增加，前者可使血管痙攣，后者可使內皮細胞收縮，內皮間隙擴大，血腦屏障開放，產生血管源性腦水腫。鈣超載可以激活多種酶(ATP酶、蛋白酶、磷脂酶)，使ATP、細胞蛋白質、脂質分解代謝增加，損害細胞骨架系統和膜系統，影響神經細胞內的快反應基因的表達和調控，影響細胞DNA，使細胞嚴重損害[7]。血管源性腦水腫主要存在于蛋白質中，一般在傷后立即出現，6～24 h達高峰。當BBB功能逐漸恢復后，含蛋白質成分的水腫液開始吸收減少，但這一過程一般要在受傷7 d以后才開始。

2.3 細胞毒性腦細胞水腫 腦損傷后，由于腦出血壓迫和血管痙攣，腦組織細胞缺血、缺氧，能量代謝發生障礙，引起細胞鈉泵和鉀泵活性降低，Na+和Ca2+等大量儲存于細胞內，細胞內滲透壓升高，水分被動進入細胞內，導致細胞腫脹，故稱為細胞毒性腦水腫，主要表現在神經元、膠質細胞及血管內皮細胞，同時伴有腦細胞外間隙的縮小。其發病機制如下。

2.3.1 細胞能量代謝障礙是細胞毒性腦水腫發生的基礎 腦損傷后腦血管痙攣、顱內壓增高、腦血流量減少使腦組織發生不完全性缺血，加之腦細胞糖原儲存很少，組織中葡萄糖進行無氧酵解，ATP產生減少，僅為正常有氧代謝的5%。致使乳酸增多，細胞內PH值下降，造成細胞內、外酸中毒，鈉泵、鈣泵等離子泵運轉失常，Na+大量儲存于細胞內，Cl-由胞外進入胞內，結合為NaCl，使細胞內滲透壓增高，大量水分被動內流，發生細胞內水腫。

2.3.3 水通道蛋白(aquaporin，AQP) 又名水孔蛋白，是一組與水通透有關的細胞膜轉運蛋白，廣泛分布于動植物及微生物的細胞膜上，能夠改變細胞膜對水的通透性，維持細胞內外水的平衡[9-10]。目前，在哺乳動物中發現至少13 種水通道蛋白[11]，在腦組織中有6種：AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8和AQP9，其中AQP4分布最廣，主要分布于BBB星形膠質細胞膜表面，是介導水進出腦組織的主要蛋白，與調節腦內水平衡的關系最為密切[12]。AQP4不僅參與腦組織水代謝的生理和病理過程，而且可能調節腦脊液的形成及細胞外液容積的變化，并認為其在中樞神經系統作為滲透壓感受器，介導和調節水的運輸和平衡[13]。

然而隨著對腦水腫研究的不斷深入，已有研究推測腦中的AQP4可能有調節腦脊液的外流及細胞外液的體積的功能。Mahley等[14]在細胞毒性腦水腫模型中，顯示AQP4基因敲除大鼠比野生型鼠更易存活，其腦水腫程度明顯減低，說明在BBB不受損傷的情況下AQP4上調促進了細胞毒性腦水腫的發生；在缺血性腦水腫模型中，與正常組相比，AQP4基因敲除大鼠組的神經病理癥狀較輕，在缺血24 h后測定大腦半球腫脹百分率下降了35%。在創傷性腦水腫的實驗中，Kiening等[15]研究認為在腦挫傷后24 h內AQP4在損傷區表達下降，是細胞毒性腦水腫的原因；而72 h后損傷區邊緣的表達又開始增強，說明在BBB存在損傷的情況下AQP4上調可以減輕血管源性腦水腫；由此可見，AQP4在不同原因所致腦水腫中所起的作用是完全不同的。魯宏等[16]通過磁共振技術發現缺血性腦水腫過程中存在AQP4的高表達。通過大鼠大腦中動脈栓塞實驗，結果顯示正常組和假手術組大腦實質微量AQP4表達，以脈絡叢、室管膜細胞及血管周圍的膠質細胞表達明顯。進一步實驗揭示，AQP4可能通過下列途徑導致細胞內水腫：缺血、缺氧所致Na+-K+泵活性下降，使細胞內外滲透壓失衡，激活了細胞膜外的滲透壓感受器(或AQP4)，通過相關的信號轉導機制，使AQP4基因表達增強，AQP4蛋白合成增多，水通道開放，大量水分子流入細胞內形成細胞內水腫。

2.3.4 血漿內皮素(endothelin，ET) ET是含21個氨基酸的多肽，由血管內皮細胞產生，具有很強的收縮血管的作用。腦局部血管損傷引起全身性應激反應及局部出血，刺激下丘腦致ET含量升高。增多的ET通過與其受體結合激活磷脂酶產生自由基，從而使神經細胞和血管內皮細胞進一步損傷，造成腦組織水腫及壞死范圍增大。自由基還可使血管內皮腫脹、破壞增加ET的釋放。ET與自由基均可使大量Ca2+內流及興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)釋放[17]，引起神經細胞蛋白和磷脂代謝紊亂。導致嚴重的細胞毒性腦水腫，同時引起腦血管痙攣，BBB通透性增加，導致血管源性腦水腫。

細胞毒性腦水腫常發生在腦損傷的早期(24 h內)，與血管源性腦水腫并存，發展迅速，對神經系統功能影響嚴重，傷后72 h開始消退。

2.4 間質性腦水腫 間質性腦水腫，水分來自于腦脊髓液，顱腦損傷后由于室管膜上皮受損嚴重，腦脊液吸收障礙，過多的腦脊髓液就在腦室中積聚，腦室內壓升高引起腦室擴大，致使腦室內壓力顯著高于腦組織內的壓力。產生腦室內-腦組織內壓力梯度，這種壓力梯度的顯著差別，使腦室內液體可以透過腦室室管膜到腦室周圍室管膜下白質內[18]，造成不同程度的水腫。間質性腦水腫主要發生于腦損傷的后期或恢復期，常伴有腦白質萎縮腦積水。

綜上所述，顱腦是人最重要的器官，它控制著人的生命中樞，在神經外科方面，顱腦外傷后引起的創傷性腦水腫作為臨床常見的疾病往往病情十分嚴重，常常危及患者的生命，所以TBI一直是醫學研究的一個既古老而又熱門的話題。如果能更多認識腦水腫的發生機理，使腦水腫得到預防與治療，則能使顱內疾病的治療取得更好的結果。隨著現代醫學科學技術飛速的進步，相信在不久的將來，人類必將研究出療效更確切的藥物和更完善的治療方法，而大大提高創傷性腦水腫的治愈率，降低其死亡和病殘率。

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