奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察

劉 睿，宋文廣，張 志，曹曉艷，楊照環(huán)

肺癌是世界范圍內(nèi)腫瘤死亡的首要原因，在我國大多數(shù)城市，男性肺癌的發(fā)病率已居所有惡性腫瘤之首[1]。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%左右，約65%的NSCLC患者一經(jīng)診斷就處于中晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會，化療在肺癌治療中起到至關(guān)重要的作用[2]。含鉑雙藥方案是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，其中吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案是有效且被廣泛應(yīng)用的一線用藥，但由于原發(fā)和繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生，使得探索高效低毒的二線用藥方案成為治療NSCLC的一個經(jīng)久不衰的課題。奈達(dá)鉑(NDP)是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的新型第二代鉑類抗腫瘤藥物，其抗瘤譜廣泛，毒副作用低，與順鉑無交叉耐藥[3]，對順鉑耐藥者仍有一定療效。我院應(yīng)用NDP聯(lián)合多西他賽(DTX)方案治療GP方案耐藥NSCLC患者38例，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年11月—2011年11月河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山臨床醫(yī)學(xué)院住院的NSCLC患者38例為研究對象，其中男21例，女17例；年齡42～70歲，中位年齡57歲。均有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù),其中鱗狀細(xì)胞癌20例，腺癌18例。治療前均檢查肺部CT、上腹部CT或B超、顱腦磁共振成像(MRI)、骨ECT等，臨床分期為Ⅲb或Ⅳ期，入組前至少經(jīng)過2個周期GP方案化療，療效評價為進(jìn)展或治療曾有效，但在6個月內(nèi)進(jìn)展；均至少有1個單徑可測量病灶(直徑≥1 cm)；Karnofsky評分≥70分，預(yù)計生存期≥3個月；無化療禁忌證；均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予NDP(奧先達(dá),江蘇奧賽康藥業(yè),50 mg/支)80 mg/m2，加入0.9%氯化鈉溶液500 ml中靜脈滴注，第1天，注射用DTX(艾素，江蘇恒瑞股份有限公司，0.2 g/支)75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，第1天，用藥前常規(guī)應(yīng)用氟美松抗過敏及減輕體液潴留。化療前常規(guī)應(yīng)用鹽酸托烷司瓊5 mg靜脈注射止嘔。化療期間視患者反應(yīng)情況進(jìn)行水化、利尿等治療。化療過程中每周查血尿常規(guī)1～2次，化療前后檢查肝、腎功能，心電圖及心功能等。白細(xì)胞計數(shù)下降Ⅱ～Ⅳ度者應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(特爾津)治療，血小板計數(shù)及血紅蛋白下降Ⅲ～Ⅳ度者予以白介素11(巨和粒)治療或成分輸血。21 d為1個周期，每例完成2個周期后評價療效，有效者繼續(xù)應(yīng)用上述方案進(jìn)行化療，無效者改用其他方案或進(jìn)行支持治療。詳細(xì)記錄分析化療過程中的毒副作用，及時處理及評價。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 近期療效評價采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。以CR+PR計算有效率(RR)；以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。毒副作用評價按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分級，0～Ⅳ度進(jìn)行評定。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 38例患者接受118個療程，其中堅持2個療程者16例，3個療程者10例，4個療程者6例，5個療程者4例，6個療程者2例，中位療程數(shù)為3。治療后，CR 0例，PR 13例，SD 12例，PD 13例，RR 34.2%，DCR 65.8%。

2.2 毒副作用 均進(jìn)行毒副作用評價,主要為乏力、脫發(fā)、粒細(xì)胞減少，其他毒性反應(yīng)還有血小板計數(shù)下降、消化道反應(yīng)、貧血、感覺神經(jīng)異常、轉(zhuǎn)氨酶升高、體液潴留(見表1)。

表1 NDP聯(lián)合DTX方案治療晚期NSCLC的毒副作用(例)
Table1 Adverse reactions of Nedaplatin combined with Docetaxel in the treatment of advanced NSCLC patients

毒副作用Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級合計乏力2082030脫發(fā)2630029粒細(xì)胞減少1393126血小板計數(shù)下降 9 62118惡心、嘔吐1053018貧血1040014感覺神經(jīng)異常 5 300 8 轉(zhuǎn)氨酶升高 4 200 6 體液潴留 5 000 5

3 討論

研究證實(shí)對于晚期NSCLC患者含鉑化療方案可延長生存期，改善生存質(zhì)量[4]。GP方案是目前被廣泛推崇的NSCLC的一線化療方案，但其耐藥現(xiàn)象在臨床治療過程中遲早要發(fā)生[5]。腫瘤對化療藥物的耐藥可分為原發(fā)性和獲得性兩類，研究表明，絕大多數(shù)腫瘤患者的死因都直接或間接與化療耐藥有關(guān)。化療藥物的耐藥是多因素參與的過程，任何一個機(jī)制都不能完全解釋化療耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生。吉西他濱是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞。針對吉西他濱耐藥目前大多數(shù)研究認(rèn)為與其代謝過程中攝取轉(zhuǎn)運(yùn)過程障礙、胞質(zhì)內(nèi)活化、分解酶異常及DNA修復(fù)有關(guān),ENT1、RRM1、CDA等是近年研究較多的相關(guān)因子。順鉑是一種細(xì)胞周期非特異性細(xì)胞毒藥物，其主要作用靶點(diǎn)為DNA，通過與DNA形成順鉑-DNA加合物，破壞DNA正常結(jié)構(gòu)，阻礙DNA的模版作用，進(jìn)而抑制其復(fù)制轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[6]。DNA損傷修復(fù)功能的異常是順鉑耐藥的主要機(jī)制之一，其功能增強(qiáng)會使腫瘤細(xì)胞對化療產(chǎn)生拮抗，使化療失敗[7]。此時常采用更換化療藥物的方法重新獲得療效，從而改善患者生存質(zhì)量，延長生存期。

DTX為半合成紫杉類抗癌藥物,屬植物紫杉類廣譜新型抗癌藥物,作用于細(xì)胞周期M期，通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚，妨礙微管重組，進(jìn)而發(fā)揮其抗癌作用。DTX是目前歐盟(EU)和美國食品與藥品管理局(FDA)惟一批準(zhǔn)既可以用于一線也可以用于二線治序NSCLC的藥物[8]。DTX既可以作為單藥也可以與其他化療藥物或靶向治療聯(lián)合進(jìn)行晚期NSCLC的治療[9]。中性粒細(xì)胞減少是其限制性毒性。NDP屬于新一代鉑類抗癌藥物。其與順鉑具有相似的結(jié)構(gòu)，二者抗癌機(jī)制相同，即與核苷生成核苷-鉑的復(fù)合物，與DNA堿基相結(jié)合，通過阻礙DNA復(fù)制而發(fā)揮抗癌作用。NDP的水溶性約是順鉑的10倍，腎毒性和消化道毒性比順鉑明顯減輕[10]。其與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥性，是治療順鉑耐藥患者的良好選擇，其主要毒性為骨髓抑制所致的血小板計數(shù)減少。DTX與NDP作用機(jī)制不同，有協(xié)同作用，耐受性好，毒性不疊加，是理想的聯(lián)合用藥方案。本研究結(jié)果顯示，38例一線應(yīng)用GP方案耐藥的晚期NSCLC患者應(yīng)用NDP聯(lián)合DTX二線化療取得了較好的近期療效，其中PR 13例，SD 13例，PD 13例，RR 34.2%，DCR 65.8%。其主要毒副作用為乏力、脫發(fā)，均為輕度；骨髓抑制明顯，Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少占10.5%(4/38)，Ⅲ～Ⅳ度血小板計數(shù)減少占7.9%(3/38)；其他毒性反應(yīng)還有消化道反應(yīng)、貧血、感覺神經(jīng)異常、轉(zhuǎn)氨酶升高、體液潴留。該方案無需大量液體水化，惡心、嘔吐等反應(yīng)相對輕微，曾有學(xué)者報道NSCLC患者應(yīng)用DTX聯(lián)合順鉑化療Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐發(fā)生率為25%(9/36)[11]，含NDP方案嚴(yán)重惡心、嘔吐發(fā)生率遠(yuǎn)低于此，臨床應(yīng)用中更易于被患者接受。

本研究結(jié)果顯示，NDP聯(lián)合DTX治療GP方案耐藥的晚期NSCLC患者有較好療效，毒副作用輕微，患者能很好耐受，為二線治療晚期NSCLC患者提供了更多

選擇，值得臨床進(jìn)一步推廣研究。本實(shí)驗(yàn)屬回顧性而非前瞻性研究，且未設(shè)對照組，對諸多影響預(yù)后的因素不能實(shí)施有效干預(yù)，且由于樣本量較小，不排除存在選擇性偏倚，所得結(jié)論可能有一定的局限性。在以后的研究中可以綜合患者的基因檢測結(jié)果、遠(yuǎn)期生存率等進(jìn)行分析，以期對晚期NSCLC患者臨床治療方案的選取提供更加有效的數(shù)據(jù)。

1 全國腫瘤防治研究辦公室，腫瘤登記中心,衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局.中國部分市、縣惡性腫瘤的發(fā)病與死亡(1998～2002)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：26-164.

2 Molina JR，Yang PG，Cassivi SD，et al.Non-small cell lung cancer:Epidemiology，risk factors，treatment and survivorship[J].Mayo Clinic Proceedings，2008，83(5):584-594.

3 張頻，馮奉儀，吳令英，等.奈達(dá)鉑治療惡性腫瘤的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2006，3(28)：230-234.

4 Sorenson S,Glimelius B,Nygren P.A systematic overview of chemothermpy effects in non-small cell lung cancer[J].Acta Oncologica,2001,40(2/3):327-339.

5 陸海，喻杰，劉莉，等.晚期非小細(xì)胞肺癌358例一線化療的臨床分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(10)：3378.

6 張?zhí)兀瑒⒋蠛＃醣螅?恩度聯(lián)合吉西他濱和順鉑二線方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及安全性[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2009，12(6)：969.

7 Simon GR,Sharma S,Cantor A,et al.ERCC1 expression is a predictor of survival in resected patients with non-small cell lung cancer[J].Chest,2005,127(3):978-983.

8 崔成旭，張湘茹，朱允中，等.多西他賽聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案與多西他賽單藥方案二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌[J].中國癌癥雜志，2006,16(10):855-858.

9 Saloustros E,Georgoulias V.Docetaxel in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer [J].Expert Rev of Anticancer Therapy,2008,8(8):1207-1222.

10 Ota K.Nedaplatin[J].Gan To Kagaku Ryoho，1996，23(3)：379-387.

11 邵江河，奈達(dá)鉑或順鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌[J].中國新藥雜志,2010,19(7)：599-601.