托吡酯對癲癇患者糖代謝的影響研究

汪東良，彭維杰，張 明，何 明

托吡酯可用于治療部分性發作、全身性發作以及難治性癲癇，且單藥也可用于添加治療[1]。隨著該藥在臨床的廣泛應用，不良反應也逐漸被大家認識，較明顯的不良反應有食欲減退、體質量減輕[2-3]。國內外已有研究報道：瘦素、脂聯素、瘦素/脂聯素、胰島素及與糖代謝、脂代謝相關的胰島素抵抗等因素與體質量的改變有關[4-5]。但目前托吡酯導致體質量減輕的機制尚不清楚。本研究旨在探討托吡酯對糖代謝的影響，現總結報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2010年9月—2011年9月神經內科門診及住院的癲癇患者共60例為研究對象，其中男35例，女25例；年齡18～44歲，平均29歲。60例癲癇患者中全身性發作32例(包括強直-陣攣性發作20例、肌陣攣發作7例、失神發作5例)，部分性癲癇發作22例，其他綜合征6例。

1.2入選標準診斷均符合1981年國際抗癲癇聯盟協會(ILAE)的癲癇分類和1989年ILAE的癲癇和癲癇綜合征的分類[6]：(1)已確診的癲癇患者，尚未予抗癲癇治療；(2)依從性好，從入選之日起能按醫囑規律服藥；(3)未曾使用過其他影響糖代謝的藥物和無糖代謝異常的疾病史；(4)有性發育異常者排除在外；(5)顱腦MRI或CT證實無大腦損害；(6)所有患者除癲癇外無高血壓、心臟病、糖尿病、甲狀腺疾病、垂體疾病、顱腦創傷、慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全及煙酒嗜好；(7)自然進食狀態；(8)所有受試者知情簽字。

1.3方法采用隨機數字表法將患者隨機分為試驗組30例和對照組30例。試驗組中男18例，女12例；年齡19～40歲，平均29歲；全身性發作15例(包括強直-陣攣性發作8例、失神發作4例、肌陣攣發作3例)，部分性癲癇發作12例，其他綜合征3例；給予托吡酯(商品名：妥泰，西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020555)治療，每晚口服50 mg開始，服用1周，隨后每周增加劑量50～100 mg，分2次服用(根據臨床療效進行調整，200 mg為最低劑量)。對照組中男17例，女13例；年齡18～45歲，平均30歲；全身性發作17例(包括強直-陣攣性發作12例、肌陣攣發作4例、失神發作1例)，部分性癲癇發作10例，其他綜合征3例；給予丙戊酸鈉片(湖南省湘中制藥有限公司生產，國藥準字H43020874)治療，每日按體質量15 mg/kg分2～3次口服，起始劑量為5～10 mg/kg，之后每周遞增5～10 mg/kg，至能控制發作為止(每日最大量不超過30 mg/kg)。兩組患者性別、年齡及病情程度具有均衡性。

1.4觀察指標治療前、治療3個月、治療6個月測量身高和體質量，計算體質指數(BMI)，空腹狀態下檢測血糖、血清胰島素水平，胰島素抵抗指數采用穩態模型評估(HOMA)公式，即胰島素抵抗指數=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5。觀察試驗組患者治療前后食欲變化情況。

2　結果

2.1兩組患者觀察指標比較兩組治療前體質量、體質指數、血糖、胰島素水平、胰島素抵抗指數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療3個月、6個月試驗組較對照組體質量、體質指數及血糖水平降低，胰島素水平升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療3個月、6個月兩組胰島素抵抗指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組治療前、治療3個月、6個月體質量、體質指數、血糖、胰島素水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中治療3個月、6個月較治療前體質量、體質指數及血糖水平降低，胰島素水平升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療3個月與治療6個月比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。試驗組治療前、治療3個月、6個月胰島素抵抗指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。對照組治療前、治療3個月、6個月各項觀察指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2試驗組治療前與治療3個月、6個月食欲情況比較試驗組治療前患者食欲好17例(56.7%)，尚可13例(43.3%)；治療3個月，食欲好15例(50.0%)，尚可15例(50.0%)；治療6個月，食欲好11例(36.7%)，尚可19例(63.3%)。3個不同治療階段食欲情況比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表1　兩組患者各項觀察指標比較

3　討論

托吡酯又稱妥泰，是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，具有阻斷電壓依賴性鈉通道；增強γ-氨基丁酸(GABA)-A受體的GABA的活性；拮抗紅藻氨酸/AMPA亞型谷氨酸受體，阻滯L型高電壓依賴性鈣離子通道及碳酸酐酶抑制等作用。托吡酯可用于各型部分性發作、全身性發作癲癇的單藥或添加治療以及難治性癲癇的添加治療[1]。

隨著該藥在臨床的廣泛應用，瘦素、脂聯素，瘦素/脂聯素、胰島素及與糖代謝、脂代謝相關的胰島素抵抗等因素與體質量的改變有關[2-5]。但目前托吡酯導致體質量減輕的機制尚不清楚。糖代謝是維持能量平衡的一個重要因素，而維持能量平衡的調控中樞在下丘腦。神經內分泌激素如瘦素在能量攝取和消耗過程中起了很重要的作用。已有研究證實在肥胖或糖尿病大鼠及2型糖尿病或肥胖患者，托吡酯可提高骨骼肌及脂肪組織對胰島素的敏感性、降低血糖及糖化血紅蛋白，減輕胰島素抵抗[7-9]。本研究結果顯示,應用托吡酯治療3個月、6個月后癲癇患者血糖水平較治療前均顯著降低，胰島素水平較治療前顯著升高。然而陳峰等[10]報道托吡酯對空腹血糖無明顯改變。本研究中癲癇患者治療前后胰島素抵抗指數的變化并不明顯。有關托吡酯引起高胰島素血癥的可能機制為：(1)托吡酯為脂肪酸的衍生物，脂肪酸能刺激胰腺分泌胰島素。托吡酯通過直接效應、與游離脂肪酸競爭清蛋白結合的非直接效應來調節胰腺分泌胰島素。(2)托吡酯具有γ-氨基丁酸受體特性，可能作為神經遞質和神經遞質的受體來調節胰腺分泌胰島素。血胰島素水平的升高可引起血糖下降。

綜上所述，本研究發現托吡酯治療癲癇患者3個月時便可有體質量下降、食欲減退及糖代謝異常、高胰島素血癥，表明托吡酯雖廣泛用于部分性發作、全身性發作癲癇的單藥或添加治療以及難治性癲癇的添加治療，但也有較為明顯的影響食欲的不良反應。目前為止尚未發現更為理想的藥物替代。要真正開發出既能有效控制癲癇發作癥狀，不良反應又很小的理想藥物尚待同行堅持不懈地努力。

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6吳瑞萍，胡亞美，江載芳.實用兒科學[M].6版.北京:人民衛生出版社，2000:1806-1821.

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9Jason JW,Elizabeth N,Melville O,et al.Topiramate treatment causes skeletal muscle insulin sensitization and increased Acrp30 secretion in high-fat-fed male Wistar rats[J].Am J Physiol Endocrinol Meta,2005,289(6):1015-1022.

10陳峰，黃紹平.托吡酯與丙戊酸鈉對嬰幼兒癲癇體重及相關代謝指標的影響[J].中國兒童保健雜志，2009，17(6):643-645.