替吉奧治療老年或功能狀態評分差晚期結直腸癌患者的療效觀察

張 彤，馬 曉，張 蕊

表1　替吉奧治療晚期結直腸癌患者的毒副作用(例)

姑息性化療可提高晚期結直腸癌患者的生存質量，延長其生存時間，但治療相關的毒副作用也給患者帶來一些不利的影響，少數患者會出現較嚴重的藥物毒性反應，出現相應的癥狀而延期甚至停止治療；極少數治療相關的毒副作用會加速患者的死亡[1]。因此，臨床醫師應根據患者特點和意愿做出判斷，制定合適的治療策略，并在實施過程中嚴密觀察患者病情變化，以便及時進行調整。目前，美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)結直腸癌診療規范推薦的可用于治療晚期或轉移性結直腸癌的藥物有：氟尿嘧啶或亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱、替吉奧及靶向藥物西妥昔單抗(推薦用于K-ras基因野生型患者)或貝伐珠單抗。我科近年來應用替吉奧治療老年或功能狀態評分(ECOG)差的晚期結直腸癌患者，取得較好療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2007年1月—2011年1月我科收治的晚期結直腸癌患者46例為研究對象，其中男32例，女14例；年齡47～75歲，中位年齡68歲；均經組織病理學檢查或影像學檢查明確診斷，且不能進行手術治療，或為術后復發患者，預計生存期>3個月。患者均有CT證實的轉移部位并至少有1個可測量的病灶；年齡>70歲且ECOG≤1分者29例，年齡≤70歲且ECOG>1分者17例；初治患者15例，復治患者31例。腫瘤原發部位：結腸28例，直腸18例；轉移部位：肝轉移35例，腹腔淋巴結轉移29例，肺轉移22例，盆腔轉移21例，骨轉移8例，腦轉移3例，皮下轉移2例。所有患者化療前血常規、心電圖基本正常，肝腎功能≤1.5倍參考值，無外周神經疾病；簽署書面病情知情同意書和化療知情同意書。

1.2治療方法所有患者口服替吉奧30 mg/m2，2次/d，連續治療14 d后休息7 d，21 d為 1個化療周期，至少治療2 個化療周期。嚴密觀察患者化療過程中出現的毒副作用，當患者外周血中性粒細胞計數≤1.5×109/L或血小板計數≤75×109/L時，立即應用人粒細胞集落刺激因子或白介素11升血治療，必要時延遲化療，但不超過14 d；出現Ⅳ級外周血中性粒細胞減少性發熱，Ⅳ級疲勞、腹瀉或黏膜反應時，將替吉奧劑量減量25%，減量后再次出現Ⅳ級外周血中性粒細胞減少則終止治療；患者病情惡化或ECOG增加≥21 d，或患者不同意繼續治療，或患者出現嚴重的毒副作用則終止化療。

1.3療效評價參考實體瘤療效評價標準(RECIST標準)，將患者療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)、疾病進展(PD)；客觀反應率(ORR)為CR率+PR率，疾病控制率(DCR)為ORR+SD率。按世界衛生組織(WHO)抗癌藥物毒副作用評價標準評價患者化療的毒副作用，分為0～Ⅳ級。疾病進展時間(TTP)為化療開始至患者PD的時間；總生存時間(OS)為化療開始至患者死亡或末次隨訪的時間；1年生存率為化療開始至1年時生存患者例數占總觀察例數的比例。

1.4隨訪通過電話形式對患者進行隨訪，隨訪截止日期為2011-12-01。

1.5統計學方法應用SPSS 17.0統計軟件進行分析，采用Kaplan-Meier法計算患者中位TTP、中位OS、1年生存率及其95%CI。

2　結果

2.1療效本組46例患者均完成隨訪，無失訪病例，隨訪時間為3～35個月，中位隨訪時間19個月，均可評價療效。每例患者接受2～5個化療周期，中位4個化療周期，所有患者共接受182個化療周期。46例患者中CR 0例，PR 12例，SD 28例，PD 6例；ORR為26%，DCR為87%；中位TTP為5.3個月〔95%CI(3.1，8.9)，見圖1〕；中位OS為8.6 個月〔95%CI(5.1，11.3)，見圖2〕；1年生存率為26.1%〔95%CI(12.2%，45.3%)〕。

圖1替吉奧治療晚期結直腸癌患者的TTP曲線(n=46)

Figure1Time to progression curve of oral S-1 in advanced colorectal cancer patients

圖2替吉奧治療晚期結直腸癌患者的OS曲線(n=46)

Figure2Overall survival curve of oral S-1 in advanced colorectal cancer patients

2.2毒副作用46例患者中有1例患者出現Ⅳ級外周血中性粒細胞減少并伴有發熱，經減少替吉奧劑量，應用人粒細胞集落刺激因子及廣譜強效抗生素后，3 d內發熱得到控制，5 d內外周血中性粒細胞恢復至參考范圍，此后未再出現Ⅳ級外周血中性粒細胞減少；有25例患者出現Ⅰ～Ⅲ級血小板計數減少，應用白介素11治療后恢復至參考范圍，其中2例推遲化療7 d；其他患者均出現不同程度的貧血、惡心或嘔吐、疲勞、厭食、脫發等(見表1)，未影響治療；無因毒副作用退出或終止治療者，無治療相關死亡者。

3　討論

隨著人口老齡化進程的加快，近年來結直腸癌發病率不斷升高，我國部分發達地區的發病率較30年前增長了2倍多；在歐洲，約40%的結直腸癌患者年齡超過74歲[2]。氟尿嘧啶應用于晚期結直腸癌化療的歷史超過40年，而20世紀80年代氟尿嘧啶修飾劑四氫葉酸鈣(FA)的出現，使氟尿嘧啶+亞葉酸鈣成為結直腸癌化療的標準方案。10年前，“伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣”和“奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣”方案因療效突出，被NCCN結直腸癌診療規范推薦為治療晚期結直腸癌的一線方案[3-7]。但這些方案的毒副作用發生率較高，反復應用會增加患者感染和罹患血栓性疾病的機會，在老年或ECOG差的晚期結直腸癌患者中更為普遍，因為這類患者機體各個臟器的儲備能力下降，更容易受到化療藥物的影響而導致生活質量下降。

替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復方制劑。替加氟在體內緩慢轉變為氟尿嘧啶而發揮抗腫瘤作用[8]；吉美嘧啶在二氫嘧啶脫氫酶作用下能夠抑制從替加氟釋放出來的氟尿嘧啶的分解代謝，提高氟尿嘧啶的血藥濃度，延長其作用時間[9]；奧替拉西鉀可減少氟尿嘧啶對消化道黏膜的損害，抑制氟尿嘧啶的磷酸化，減少其對胃腸道的毒副作用。Zang等[10]對48例結直腸癌患者術后給予奧沙利鉑聯合替吉奧治療，結果顯示總有效率為59%。Shirasaka等[11]研究顯示，替吉奧單藥治療結直腸癌的總有效率為43.9%，毒副作用主要是骨髓抑制和胃腸道反應，患者耐受性較好。張麗等[12]研究顯示，替吉奧單藥治療老年晚期結直腸癌的總有效率為38.9%，毒副作用主要是消化道反應和骨髓抑制。

本研究應用替吉奧治療46例老年或ECOG差的晚期結直腸癌患者，均可評價療效，其中未見CR患者，ORR為26%，DCR為87%，中位TTP為5.3個月，中位OS為8.6 個月，1年生存率為26.1%。本組未出現治療相關死亡患者，常見毒副作用為外周血中性粒細胞減少、血小板計數減少、貧血、消化道反應、疲勞等，經對癥處理及加強飲食營養治療后，患者可基本耐受，無因毒副作用退出或終止治療者。表明替吉奧治療老年或ECOG差的晚期結直腸癌患者療效肯定，安全可靠，服用方便，患者耐受性較好，值得推廣應用。

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8巴楠，吳敏，王麗娟，等.替吉奧或卡培他濱聯合順鉑治療晚期胃癌臨床療效研究[J].中國全科醫學，2012,15(2)：672.

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10Zang DY，Lee BH，Park HC，et al.Phase Ⅱ study with oxaliplatin and S-1 for patients with metastatic colorectal cancer[J].Ann Oncol，2010，21(5)：1001-1005.

11Shirasaka T，Tsukuda M，Inuyama Y，et al.New oral anti-cancer drug，TS-1(S-1)—from bench to clinic[J].Gan To Kagaku Ryoho，2001，28(6)：855-864.

12張麗，白學章，龐娟.替吉奧單藥治療老年晚期結直腸癌近期療效觀察[J].中國醫藥指南，2011，9(24)：289-290.