利培酮微球治療精神分裂癥療效的臨床對照研究

秦國興，甘建光，田國強

組別例數治療前治療2個月治療4個月治療6個月試驗組3486.3±14.541.4±9.837.8±8.136.6±7.9對照組3488.1±14.944.3±10.639.7±8.938.3±8.5

對于精神分裂癥的維持治療目前仍是擺在精神科醫生面前的一道難題，根據以往的資料，精神分裂癥患者出院后1年的用藥依從率僅為50%～60%[1-2]，而出院2年后的依從率降至25%左右，即使是新型抗精神病藥，也并沒有令人滿意的依從率[3]，而依從性差正是精神分裂癥復發的一個重要原因[4]。傳統的抗精神病藥長效針劑在一定程度上可以提高治療的依從性，但長期治療的不良反應以及吸收和體內貯存的不穩定性限制了其臨床應用[5]。注射用長效利培酮微球是第1個上市的長效新型抗精神病藥，它的出現給精神分裂癥的長期維持治療提供了一種較好的選擇[6]。本研究采用配對的方法，對使用注射用長效利培酮微球的精神分裂癥患者進行了對照研究，以了解其療效和安全性，現將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1病例納入和排除標準納入標準：符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)關于精神分裂癥診斷標準，有基礎陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分且得分≥60分者，不限性別、年齡。排除標準：(1)有嚴重軀體疾病；(2)合并其他精神病者。

1.2一般資料選取2007年1月—2009年9月我院就診的符合上述標準的精神分裂癥患者35例為試驗組，其中男23例，女12例；年齡17～48歲，平均(29.6±8.5)歲；PANSS評分68～105分，平均(86.3±14.5)分。患者經我院信息系統檢索及同事介紹，找出符合入組條件的患者，由于并非隨機分組，為盡量減少組間差異，采用配對設計。在每例符合以上條件的患者入組后，盡早找1例條件與之相近的患者入對照組，對照組要求與研究對象診斷相同、性別相同、年齡差異≤5歲，PANSS評分差異≤5分。對照組35例，其中男23例，女12例；年齡18～51歲，平均(28.1±9.1)歲；PANSS評分69～107分，平均(88.1±14.9)分。監護人均知情同意并簽署相關知情同意書。

1.3治療方法試驗組入組前用藥情況：利培酮片23例(3～6 mg/d)，奧氮平片4例(15～25.0 mg/d)，喹硫平片4例(400～750 mg/d)，阿立哌唑片3例(15～25 mg/d)，氯氮平1例(200 mg/d)；對照組入組前用藥情況：利培酮片21例(4～6 mg/d)，奧氮平片5例(10～25 mg/d)，喹硫平片3例(400～800 mg/d)，阿立哌唑片3例(10～30 mg/d)，氯氮平3例(150～350 mg/d)。

試驗組給予注射用長效利培酮微球〔恒德，楊森大藥廠(美國)生產，批準文號H20050597，25 mg/支、37.5 mg/支〕25 mg或37.5 mg肌肉注射，1次/2周，1周內逐步停用其他抗精神病藥；對照組給予利培酮片(維思通，西安楊森制藥有限公司生產，批準文號H20010309，1 mg/片、2 mg/片)口服，1 mg，2次/d，1周內逐步加至3～6 mg/d。兩組患者治療劑量由經治醫師控制，研究者只負責對患者臨床情況進行評定和記錄，不干預治療。

1.4療效及不良事件觀察分別在治療的2個月、4個月、6個月進行PANSS評分，對照其基礎評分，按PANSS評分減分率≥50%作為有效標準，并通過臨床觀察和回顧性調查的方法了解患者在治療過程中發生的不良事件，估計其嚴重程度。

1.5研究中止標準(1)患者中止治療；(2)因不能耐受治療而需更換藥物者；(3)因病情不能控制而需合并使用其他抗精神病藥；(4)在病情已經控制后再次復發住院，或研究者判定患者病情復發需更改治療方案。對前兩類中止研究的患者按脫落處理，對后兩類患者在中止研究時進行最后1次PANSS評分，得分將按末次觀測值結轉法(LOCF)作為該患者此后幾次測評的得分。

2　結果

2.1試驗組患者有1例因經濟原因自行中止治療(共治療5個月)，按脫落處理。對照組患者有2例因病情復發而中止研究(分別于治療3個月和5個月)，根據研究設計，共34對病例列入數據統計。

2.2兩組患者的用藥劑量2、4、6個月時試驗組注射用長效利培酮微球平均劑量分別為(31.2±7.0)mg/2周、(33.8±6.6)mg/2周、(30.2±7.0)mg/2周；對照組利培酮片平均劑量分別為(4.5±1.0)mg/d、(4.1±0.8)mg/d、(4.1±0.9)mg/d。

2.3兩組患者治療前后PANSS評分比較試驗組及對照組患者治療前后不同時間PANSS評分比較，差異有統計學意義(F時間=53.34，P<0.01)；而兩組間PANSS評分比較差異無統計學意義(F組間=0.54，P>0.05)；其中試驗組患者治療前與治療2、4、6個月時比較，差異均有統計學意義(q值分別為21.00、23.90和24.63,P<0.01)；對照組患者治療前與治療2、4、6個月時比較，差異均有統計學意義(q值分別為19.60、22.82和23.76,P<0.01，見表1)。

2.4兩組患者療效比較治療6個月后，試驗組有效31例，有效率為91.2%，無一例在病情控制后復發；對照組有效29例，復發2例，有效率為85.3%，兩組有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.142，P=0.707)。

2.5兩組患者不良事件比較試驗組16例(47.1%)發生不良事件，體質量增加6例，乏力4例，體外系反應 3例，便秘3例，月經異常2例，嗜睡1例；對照組22例(64.7%)發生不良事件，體質量增加10例，錐體外系反應(EPS)7例，月經異常4例，乏力3例，嗜睡2例，便秘2例，皮疹1例。兩組不良事件發生率比較，差異無統計學意義(χ2=2.15，P=0.14)。

3　討論

注射用長效利培酮微球是利培酮的長效制劑，采用基用聚合物將肽類和小分子

藥物包裹起來形成微粒，加入水后制成混懸液。注射后，利培酮分3個階段釋放出來產生藥物作用，其藥理機制亦通過5-羥色胺和多巴胺平衡拮抗來產生抗精神病作用，與口服利培酮相比，肌內注射時血藥濃度相對穩定，波動幅度較小，因而耐受性更佳[7]。

對注射用長效利培酮微球的療效及安全性，國內也曾有一些研究，寧布等[8]對用注射用長效利培酮微球治療3個月的患者進行前瞻性觀察，共觀察9個月，結果入組41例無一例復發，且維持治療者均符合臨床痊愈標準。韓永華等[9]對40例患者采用注射用長效利培酮微球治療，觀察20周，結果顯示注射用長效利培酮微球4周PANSS評分明顯下降，20周后PANSS評分減分率達到了86.1%。2項研究結果均提示了注射用利培酮微球的有效性和安全性，但2項研究均未設立對照組，因而其結果存在一定局限性。

本研究對35例肌肉注射注射用長效利培酮微球的精神分裂癥患者進行對照觀察，結果顯示自治療2個月起，2組PANSS評分均有明顯下降，表明注射用長效利培酮微球與利培酮片對精神分裂癥療效肯定，在各時間點上，2組間PANSS評分無明顯差異，且治療后有效率也相似，表明注射用長效利培酮微球與利培酮片具有同等的療效。本研究結果與上述2項研究相仿，表明注射用長效利培酮微球療效值得肯定。

一般來說，在平均血藥濃度相近時，長效制劑由于血藥濃度波動較小，相對于普通制劑不良反應更小，耐受性更佳。從本研究數據來看，試驗組的不良事件發生率相對較低，也印證這一點，但無統計學差異，可能與樣本量偏少有關。

由于長效抗精神病藥針劑具有的強制性等優點，在一定程度上可以避免普通口服藥難以長期監督的缺陷，從而提高依從性，降低復發率，值得臨床推廣使用。

本研究病例偏少，隨訪時間偏短，影響對復發率的研究結果，確切的結果有待進一步研究。

1宓為峰,鄒連勇,李梓萌,等.精神分裂癥患者用藥依從性及復發情況的調查[J].中華精神科雜志,2012,45(1):25-28.

2Sapra M，Vabia IV，Reyes PN，et al．Subjective reasons for adherence to psychotropic medication and associated factors among older adults with schizophrenia[J]．Schizophr Res,2008,106(2/3):348-355.

3劉增龍，崔利軍，蘇麗惠，等.經絡氧療法聯合利培酮治療難治性精神分裂癥對照研究[J].中國全科醫學，2010，13(2)：546.

4段武剛，曾德志，徐良雄，等.齊拉西酮和氯氮平治療女性精神分裂癥的療效比較[J].海南醫學院學報，2010，16(6)：771-773.

5McEvoy JP.Risks versus benefits of different types of long-acting in jectable antipsychotics[J].J Clin Psychiatry,2006,67(Suppl 5):S15-S18.

6徐保鋒，婁淵敏，郭雅明.阿立哌唑與利培酮治療精神分裂癥的療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(2)：287.

7田成華,司天梅,舒良.第一個長效非典型抗精神病藥:注射用利培酮微球[J].中國新藥與臨床雜志,2004,23(10):723-725.

8寧布,劉向欣,全東明,等.注射用長效利培酮微球治療41例精神分裂癥患者臨床觀察[J].中國新藥雜志,2009,18(14):1316-1319.

9韓永華,閆俊,程嘉,等.注射用長效利培酮微球治療40例精神分裂癥療效與安全性研究[J].中國新藥雜志,2008,17(16):1429-1431.