丙種球蛋白及干擾素治療手足口病合并病毒性腦炎臨床療效觀察

林 濤

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是由腸道病毒引起的以手、足皮膚皮疹及口腔黏膜皰疹為主要癥狀的傳染性疾病，其中以柯薩奇病毒A16型(Cox16)和腸道病毒71型(EV71)最為多見，多發生于學齡前兒童，EV71感染的HFMD更易引起嚴重并發癥，多累及神經系統，病變可表現為腦炎、腦干腦炎、腦脊髓炎、無菌性腦膜炎、急性弛緩性麻痹等，重癥患兒病情進展快，易導致死亡；一年四季均可發病，但夏秋季最易流行。我國自1981年首次報道HFMD以來，該病已成為嚴重威脅我國小兒身體健康的疾病之一[1]。有研究顯示丙種球蛋白和干擾素對重癥HFMD合并病毒性腦炎患兒的治療有效[2-3]。本研究采用前瞻性隨機對照方法，對丙種球蛋白及干擾素治療HFMD合并病毒性腦炎患兒的療效進行觀察分析，評估不同治療方法的療效及預后。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2010年1月—2012年1月我院收治的HFMD合并病毒性腦炎患兒160例為研究對象，其中男98例，女62例；月齡11～69個月。均符合衛生部制定的《手足口病診療指南(2010年版)》中的HFMD診斷標準[4]及危重癥診斷標準；剔除條件：存在自身免疫性疾病。根據入院順序進行編號，采用隨機數字表法分為對照組、丙種球蛋白組和干擾素組。3組間月齡、性別構成、發病時間、神經系統病理征陽性率和外周血白細胞計數(WBC)、腦脊液WBC比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2治療方法均給予常規口腔、皮膚護理，注重患兒休息，吸氧，監測生命體征，予控制液體量，加強營養支持治療，維持水、電解質的平衡，保持內環境穩定；給予20%甘露醇0.25～1.00 g/kg進行脫水降顱壓治療；應用糖皮質激素，減輕血管源性腦水腫，抑制機體免疫反應，減少炎性滲出；給予利巴韋林10～15 mg·kg-1·d-1靜脈滴注進行抗病毒治療；止驚、退熱、預防細菌感染、營養腦細胞等治療。丙種球蛋白組在此基礎上給予丙種球蛋白400 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，連用5 d；干擾素組在此基礎上給予重組人干擾素α-1b，肌肉注射，4～24個月患兒用量為6 μg/d，25～48個月60 μg/d，49～72個月106 μg/d，均為1次/d，共3 d。

1.3療效評價指標觀察3組患兒的臨床療效及臨床病情改善時間。療效標準：顯效：48 h內體溫恢復正常，一般癥狀好轉，72 h內不流涎，能進食并正常玩耍，實驗室檢查及腦電圖均恢復正常；有效：72 h內體溫恢復正常，一般癥狀好轉，5 d內不流涎，能進食、正常玩耍，實驗室檢查及腦電圖改變明顯恢復；無效：治療4 d仍發熱、流涎、進食困難、口腔黏膜充血糜爛，并發細菌性感染，實驗室檢查及腦電圖改變無恢復。有效為顯效+有效。

2　結果

2.13組患兒的臨床療效比較治療后對照組有效42例，無效9例；丙種球蛋白組有效50例，無效3例；干擾素組有效48例，無效5例。3組有效率比較差異有統計學意義(χ2=44.570，P=0.00)；其中丙種球蛋白組和干擾素組與對照組比較，差異均有統計學意義 (χ2=11.02，P=0.00；χ2=11.17，P=0.00)；丙種球蛋白組與干擾素組比較，差異無統計學意義(χ2=0.54，P=0.46)。

2.23組患兒病情改善時間比較3組患兒熱程、皮疹消退時間、神經系統病理征轉陰時間及腦脊液WBC正常時間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中丙種球蛋白組和干擾素組與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；丙種球蛋白組與干擾素組比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表1　3組一般資料比較

注：WBC=白細胞計數；*為χ2值，余檢驗統計量值為F值

表2　3組患兒病情改善時間比較

注：與對照組比較，*P<0.05

3　討論

HFMD是由腸道病毒引起的急性傳染病，患者和隱性感染者均為傳染源，主要通過消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播。主要癥狀表現為手、足、口腔黏膜等部位的斑丘疹、皰疹。大多數患兒都存在精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、肢體抖動、譫妄等現象，少數出現驚厥、肌陣攣、眼球震顫、共濟失調、無力或急性弛緩性麻痹甚至昏迷。少數病情危重者可致死亡，致死原因主要是腦干腦炎及神經源性肺水腫[5]，存活病例可留有后遺癥。研究結果顯示[6]，EV71感染所致HFMD患兒機體免疫功能隨病情程度而變化，輕癥患兒處于全身炎癥反應狀態，重癥或危重癥患兒處于代償性抗炎癥反應或混合性拮抗反應狀態，對EV71感染的免疫調控治療應強調分階段、個體化。因此早期抑制炎癥免疫反應成為治療HFMD合并病毒性腦炎的關鍵環節。

本研究采用前瞻性隨機對照方法，對丙種球蛋白及干擾素治療HFMD合并病毒性腦炎患兒的療效進行觀察分析，評估不同治療方法的療效及預后，以對臨床治療重癥HFMD提供思路和依據。

有研究顯示，靜脈滴注丙種球蛋白對治療HFMD合并病毒性腦炎有療效[2-3]，而《腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識(2010年版)》[4]早期不建議常規使用丙種球蛋白。本研究結果顯示，丙種球蛋白組臨床效果優于對照組，丙種球蛋白對HFMD合并病毒性腦炎療效顯著，能縮短熱程、神經系統陽性病理征持續時間，與國內學者的研究結果相似[2-3]，機制可能包括[7]：(1)丙種球蛋白含健康人血中的對抗多種病原體的特異抗體，可與病毒抗原結合滅活病毒，增強中性粒細胞的趨化、吞噬和殺病原體功能；(2)丙種球蛋白能抑制單核-巨噬細胞的吞噬作用，使自身抗體介導的組織細胞的破壞減少；(3)丙種球蛋白中含有抗細胞因子抗體，可以減輕血管周圍的損害，阻斷其對腦組織的免疫刺激作用，減輕炎癥反應，改善癥狀；(4)丙種球蛋白還可提高血漿滲透壓，降低顱內壓。

本研究中將重組人干擾素α-1b應用到HFMD合并病毒性腦炎的治療，患兒的有效率明顯高于對照組，且能縮短熱程、神經系統陽性病理征持續時間。干擾素具有調節機體免疫功能以及廣譜抗病毒的作用，可與敏感細胞表面受體結合，誘導細胞產生抗病毒蛋白，對病毒的組裝與釋放造成影響，使病毒無法正常繁殖[7]；干擾素可對細胞的病毒感染進行中斷，實現對病毒擴散的限制。另外干擾素還可增強殺傷T 細胞的細胞毒作用，使巨噬細胞的吞噬功能得到加強[8-9]。本研究結果提示干擾素對HFMD患兒發揮抑制炎癥免疫反應效果明顯，但長期療效及安全性仍有待進一步研究分析。

干擾素組與丙種球蛋白組患兒有效率及熱程、皮疹消退時間、神經系統陽性病理征持續時間、腦脊液WBC正常時間均無差異，其機制尚待進一步明確；筆者大膽設想聯合應用二者可能有助于更好的治療重癥HFMD合并病毒性腦炎患兒，需后續進一步研究來明確。總之，HFMD合并病毒性腦炎患兒應用丙種球蛋白或干擾素可明顯改善預后，縮短病程；同時對HFMD早期發現、早期診斷、早期采取恰當措施治療，可避免后續治療的被動，減少疾病危害。

1劉靜炎.35 例重癥手足口病合并腦炎臨床觀察[J].中國實用神經疾病雜志，2010，13(7):57-58.

2郝建華，憨貞慧.不同劑量靜脈注射用人血丙種球蛋白治療重癥HFMD的療效[J].中國實用兒科雜志，2010，25(21)：1684-1685.

3陳玲玲.小兒手足口病合并病毒性腦炎的臨床分析及干擾素治療研究[J].河北醫學，2011，17(8):1003-1005.

4中華人民共和國衛生部辦公廳.手足口病診療指南(2010年版)[S].2010.

5李社會.手足口病合并病毒性腦炎65 例臨床分析[J].蚌埠醫學院學報，2010，35(3):254-256.

6Zhang D,Lu J，Lu J.Enterovirus 71 vaccine：close but still far[J].Int J Infect Dis，2010，14(9)：739-743.

7付丹，李成榮，何顏霞,等.腸道病毒71型感染患兒免疫功能探討[J].中華兒科雜志，2009，47(11)：829-834.

8Tan EL，Tan TM，Tak Kwong Chow V，et al.Inhibition of enterovirus 71 in virus-infected mice by RNA interference [J].Mol Ther，2007，15(11):1931-1938.

9Wong SS，Yip CC，Lau SK，et al.Human enterovirus 71 and hand，foot and mouth disease[J].Epidemill Infect，2010，138(8)：1071-1089.