川崎病并發(fā)肝功能損害患兒的臨床特點及其與丙種球蛋白無反應(yīng)的關(guān)系

王 志，張若松

川崎病(KD)又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征,是免疫介導(dǎo)的以全身小血管炎為主要病理改變的急性發(fā)熱性出疹性小兒疾病，是兒童后天性心臟病的常見病因。可累及心、腦、肝、肺、腎等臟器，其中心血管病變最為常見且嚴(yán)重。近年來，KD并發(fā)肝功能損害已在臨床上引起關(guān)注，但肝功能損害患兒的臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸及丙種球蛋白(IVIG)治療情況文獻報道較少。本研究回顧性分析我院就診和隨訪的KD患兒的臨床資料，探討肝功能損害與IVIG治療無反應(yīng)之間的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷和納入標(biāo)準(zhǔn) KD診斷按照1984 年日本厚生省KD研究委員會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。肝功能異常指膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)其中一項或多項異常。IVIG無反應(yīng)定義為首劑IVIG治療無效，36 h后仍持續(xù)發(fā)熱，體溫>38.5 ℃者[2]。冠狀動脈異常及冠狀動脈瘤的定義為超聲心動圖測量的冠狀動脈內(nèi)徑，>2.5 mm認為是異常。冠脈擴張標(biāo)準(zhǔn)為:<5 歲,冠狀動脈內(nèi)徑>3 mm；≥5歲,冠狀動脈內(nèi)徑>4 mm。冠狀動脈瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動脈局限或彌漫性擴張,其直徑超過了相鄰正常冠脈的1.5 倍,內(nèi)徑4.1～4.9 mm 為小冠狀動脈瘤,5.0～7.9 mm 為中等冠狀動脈瘤,≥8 mm 為巨大冠狀動脈瘤。

1.2 一般資料 選取2008年1月—2012年1月我院收治的KD患兒167例為研究對象，其中男125例，女42例，男女比例為3∶1；年齡為2 個月～13歲。其中41例并發(fā)肝功能損害(肝功能異常組)，126例未并發(fā)肝功能損害(肝功能正常組)。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計兩組性別、年齡，治療前發(fā)熱時間、住院時間，入住ICU、IVIG無反應(yīng)率，冠狀動脈異常、冠狀動脈瘤發(fā)生率，入院時ALT、AST、GGT、清蛋白、總膽紅素、C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率(ESR)、白細胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)。

2 結(jié)果

2.1 兩組觀察指標(biāo)比較 肝功能正常組與肝功能異常組患兒性別、住院時間、入住ICU率，冠狀動脈異常、冠狀動脈瘤發(fā)生率及清蛋白、總膽紅素、C反應(yīng)蛋白、ESR、WBC、PLT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒年齡、治療前發(fā)熱時間、IVIG無反應(yīng)率及ALT、AST、GGT水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 IVIG無反應(yīng)的影響因素 以IVIG無反應(yīng)為因變量，以入院時ALT、AST、GGT、清蛋白、總膽紅素、C反應(yīng)蛋白、ESR、WBC、PLT水平為自變量。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，清蛋白和總膽紅素進入回歸模型(見表2)。

表1 兩組患兒觀察指標(biāo)比較

注：*為χ2值，余檢驗統(tǒng)計量值為t值；IVIG=丙種球蛋白，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，GGT=γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，ESR=紅細胞沉降率，WBC=白細胞計數(shù)，PLT=血小板計數(shù)

表2 IVIG無反應(yīng)影響因素的Logistic回歸分析

Table2 Logistic regression analysis of influencing factors of IVIG non-response

因素βSEWaldχ2值OR值95%CIP值常數(shù)項-6 561 32 8 31 清蛋白-0 160 0411 09-0 20(-0 06，-0 68)0 001總膽紅素 0 090 02 7 32 1 55( 1 24， 2 10)0 001

3 討論

KD是兒童時期最常見的后天性心臟病的病因之一,病理基礎(chǔ)是全身廣泛中小血管炎,肝臟血管豐富,也是KD易累及的器官之一。過去的報告中，大多僅就肝功能異常進行討論。研究認為10%～15%的KD患兒對IVIG無反應(yīng),且IVIG 無反應(yīng)的KD患兒更易并發(fā)冠狀動脈損害[3-6]。

肝功能受損在KD患兒中很常見,包括無癥狀的肝酶升高、嚴(yán)重膽汁淤積性肝炎和膽囊積液[7]。本研究中大多數(shù)肝功能異常的患兒轉(zhuǎn)氨酶〔ALT和(或)AST〕僅輕度升高，小于正常上限2倍。其中1例轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限的10倍，臨床表現(xiàn)有頻繁嘔吐,嘔吐物中含膽汁樣液體,易誤診,但此類病例仍能提供有關(guān)KD診斷的線索,如ESR顯著增快、C反應(yīng)蛋白明顯升高、PLT的動態(tài)變化,可結(jié)合心臟彩超確診。此例患兒在接受IVIG治療后肝功能及消化道癥狀短期內(nèi)恢復(fù)正常，隨訪未出現(xiàn)冠狀動脈異常。

KD患兒肝功能異常的機制尚不明確。過去研究發(fā)現(xiàn)，KD引起肝損害的機制可能是肝血管炎引起肝血管充血,肝血管周圍炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝細胞損害[8],也可能與急性期白介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及黏附因子等升高引起的免疫損傷有關(guān)[9]。而小兒肝細胞和肝小葉分化不全，故臨床上KD并肝損害患兒常出現(xiàn)肝臟腫大，但肝實質(zhì)細胞損害可能不太嚴(yán)重，肝功能異常多為輕度。有研究顯示，KD急性期的氧化應(yīng)激可能也是導(dǎo)致肝功能異常的機制之一[10]。對并發(fā)膽汁淤積的KD患兒進行肝活檢，電子顯微鏡下發(fā)現(xiàn)巨型線粒體。巨型線粒體可能是線粒體DNA、細胞膜和蛋白質(zhì)的氧化損傷的結(jié)果[10]。研究顯示,血清總膽汁酸的水平在KD急性期顯著升高，IVIG治療后逐漸降至正常。并推測總膽汁酸的上升可能會增加膽汁酸合成膽固醇，且與膽道系統(tǒng)膽管細胞因子激活有關(guān)[11]。

本研究結(jié)果顯示，肝功能異常組與肝功能正常組血清清蛋白水平無明顯差異。但KD患兒低蛋白血癥是很常見的，近年來很多報道解釋這一現(xiàn)象[12-13]。炎癥過程中炎性細胞因子介導(dǎo)急性相蛋白生成增多,如C反應(yīng)蛋白，同時其他蛋白質(zhì)如清蛋白的生成減少[12]。另外，在急性炎癥中，毛細血管通透性增高，在激素或細胞因子介導(dǎo)下清蛋白由血管內(nèi)進入組織間液內(nèi)增多，均可導(dǎo)致低蛋白血癥[13]。

本研究中，IVIG無反應(yīng)在肝功能異常組明顯多見。多因素Logistic回歸分析顯示，低蛋白血癥和高膽紅素是IVIG無反應(yīng)的危險因素。過去關(guān)于KD患兒IVIG無反應(yīng)的危險因素分析報道不一,Fukunishi等[14]報道血漿清蛋白<30 g/L、C反應(yīng)蛋白>100 mg/L、乳酸脫氫酶>590 U/ L、血紅蛋白<100 g/L、WBC>15×109/L、中性粒細胞分?jǐn)?shù)>0.75 可能提示IVIG無反應(yīng),Durongpisitkul等[6]研究認為貧血、外周血WBC增高、中性粒細胞分?jǐn)?shù)較高(>0.75)是IVIG無反應(yīng)的預(yù)測因子。還有報道,<6個月的嬰兒、PLT<30×109/L、C反應(yīng)蛋白>80 mg/L 及ALT>80 U/L 可作為預(yù)測因子[15]。WBC、C反應(yīng)蛋白升高、ESR增快、血紅蛋白降低、ALT 升高等考慮與炎性遞質(zhì)釋放和炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)。在炎癥反應(yīng)中代謝亢進、中性粒細胞過多且活性過強、細胞因子顯著增加、效應(yīng)細胞的Fc段未成熟或血管內(nèi)皮細胞未成熟,而IVIG 用量相對不足，可能導(dǎo)致IVIG無反應(yīng)。本研究中ALT不是IVIG無反應(yīng)的危險因素，與過去報道不同，可能的原因是本研究樣本量較小，且有部分患兒在病情加重時轉(zhuǎn)診至其他醫(yī)院導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失。

1 Research Committe on Kawasaki Disease.Report of subcommittee on standardization of diagnostic criteria and reporting of coronary artery lesions in Kawasaki disease[S].Tokyo,Japan：Ministry of Health and Welfare,1984.

2 Newburger JW,Takahashi M,Gerber MA,et al.Diagnosis,treatment,and long-term management of Kawasaki disease;a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever,Endocarditis,and Kawasaki Disease,Council on Cardiovascular Disease in the Young,American Heart Association[J].Peadiatrics,2004,114(6):1708-1733.

3 劉俊峰，黃軍華.川崎病患者冠脈病變的研究現(xiàn)狀[J].疑難病雜志，2010，9(4)：316.

4 Uehara R,Yashiro M,Hayasaka S,et al.Serum alanine aminotransferase concentrations in patients with Kawasaki disease[J].Pediatr Infect Dis J,2003,22(9):839-842.

5 袁靜泊，黃先玫.川崎病發(fā)病機制研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(3)：939.

6 Durongpisitkul K,Soongswang J,Laohaprasitiporn D,et al.Immunoglobulin failure and retreatment in Kawasaki disease[J].Pediatric Cardiology,2003,24(2)：145-148.

7 Centenari C,Caprai S,Vitucci P,et al.Hepatic presentation of Kawasaki disease[J].Dig Liver Dis,2008,40:A104-A105.

8 Ohshio G,Furukawa F,Fujiwara H,et al.Hepatomegaly and splenomegaly in Kawasaki disease[J].Pediatr Pathol,1985,4(3/4):257-264.

9 吳海英.丙種球蛋白治療不耐受川崎病患兒人免疫球蛋白G亞型及腫瘤壞死因子α的改變[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(5)：1691.

10 Edwards KM,Glick AD,Greene HL.Intrahepatic cholangitis associated with mucocutaneous lymph node syndrome[J].J Pediatr Gastroeneterol Nutr,1985,4(1):140-142.

11 Kimura A,Inoue O,Kato H.Serum concentrations of total bile acids in patients with acute Kawasaki syndrome[J].Arch Pediatr Adolesc Med,1996,150(3):289-292.

12 Nicholson JP,Wolmarans MR,Park GR.The role of albumin in critical illness[J].Br J Anaesth,2000,85:599-610.

13 Franch-Arcas G.The meaning of hypoalbuminemia in clinical practice[J].Clin Nutr,2001,20(3):265-269.

14 Fukunishi M,Kikkawa M,Hamana K,et al.Prediction of non-responsiveness to intravenous high-dose gamma-globulin therapy in patients with Kawasaki disease at onset[J].J Pediatr,2000,137(2):172-176.

15 Egami K,Muta H,Ishii M,et al.Prediction of resistance to intravenous immunoglobulin treatment in patients with Kawasaki disease[J].J Pediatr,2006,149(2):237-240.