幽門螺桿菌血清抗體對埃索美拉唑四聯療法根除效果的影響研究

崔梅花，楊友鵬，岳 林，傅 怡，乙國興，牟方宏，楊桂彬，朱紅霞，張秀麗

隨著對幽門螺桿菌(H.pylori)研究的不斷深入及人們對H.pylori危害性的了解，臨床上針對H.pylori的根除治療得以廣泛開展，H.pylori根除效果一直是臨床醫生關注的熱點問題；而H.pylori的根除效果可受到多方面因素的影響，明確影響H.pylori根除效果的因素對臨床醫生選擇合理的個性化治療方案具有重要的指導意義。本研究采用前瞻性研究方法，探討H.pylori血清抗體對埃索美拉唑(耐信)四聯療法根除效果的影響，為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，獲得北京大學航天中心醫院倫理委員會的批準。選取2010年8月—2011年11月因消化道不適癥狀在我院門診及住院部進行診治的胃十二指腸疾病患者為研究對象。納入標準：(1)胃鏡檢查及組織活檢病理學檢查診斷為慢性胃炎(伴有胃黏膜萎縮、糜爛)、消化性潰瘍(胃或十二指腸潰瘍)，且活檢標本快速尿素酶試驗(RUT)及血清蛋白芯片檢測尿素酶(Ure)抗體均為陽性；(2)活動期和愈合期消化性潰瘍患者；(3)年齡18～79歲，男女不限；(4)同意參加本研究。排除標準：(1)研究開始前半年內曾行H.pylori根除治療；(2)開始治療前2周服用過抗生素、鉍劑、H2受體拮抗劑及質子泵抑制劑(PPI)；(3)消化性潰瘍患者合并出血、穿孔、幽門梗阻、惡性腫瘤等；(4)有上消化道手術史(潰瘍穿孔修補術除外)；(5)伴有重要器官功能不全；(6)對本研究所用藥物過敏；(7)妊娠或哺乳期婦女。根據以上標準，最終共納入107例患者，其中男65例，女42例；平均年齡(55.3±14.8)歲；慢性胃炎52例，消化性潰瘍55例。

1.2H.pylori檢測方法 本研究中用到3種H.pylori檢測方法：(1)RUT：采用福建三強生物化工有限公司生產的胃H.pylori診斷試劑盒(pH指示劑法)；胃鏡檢查時取胃竇部黏膜組織1塊置入檢測試劑中，室溫孵育5 min觀察結果。(2)蛋白芯片檢測：試劑盒購自深圳欣康基因數碼科技有限公司；每例患者抽取1 ml靜脈血離心機3 000 r/min離心10 min，分離血清，取200 μl 待檢血清按說明書操作步驟進行H.pylori抗體檢測，H.pylori抗體譜包括Ure、細胞毒素相關蛋白(CagA)、空泡毒素(VacA)、熱休克蛋白60(Hsp60)、硝基還原酶(RdxA)的IgG抗體。蛋白芯片反應后在生物芯片儀(XK2100)上掃描并進行自動分析。(3)13C-尿素呼氣試驗(13C-UBT)：采用原子高科股份有限公司生產的尿素膠囊呼氣試驗藥盒，每粒膠囊含尿素75 mg，患者空腹或禁食2 h后進行檢測。

以RUT及蛋白芯片檢測Ure抗體均陽性者判斷為H.pylori感染；療程結束后4周行13C-UBT陰性者判斷為H.pylori根除。

1.3 埃索美拉唑四聯療法 埃索美拉唑20 mg+枸櫞酸鉍鉀(麗珠得樂)220 mg+阿莫西林1 g+甲硝唑400 mg，口服，2次/d，第1～7天；枸櫞酸鉍鉀220 mg，口服，2次/d，消化性潰瘍患者加用埃索美拉唑20 mg，1次/d，第8～21天。埃索美拉唑由阿斯利康公司生產；枸櫞酸鉍鉀由麗珠集團麗珠制藥廠生產；阿莫西林由昆明貝克諾頓制藥有限公司生產；甲硝唑由山西亞寶藥業集團股份有限公司生產。

1.4 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件進行分析，H.pylori根除率與患者臨床特征及H.pylori血清抗體相關性的單因素分析采用雙側χ2檢驗；多因素分析采用二分類Logistic回歸分析；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1H.pylori根除情況 本組107例患者中92例H.pylori得到根除，總體根除率為86.0%。不同疾病類型、抗CagA狀態患者H.pylori根除率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；不同性別、年齡及抗VacA、抗Hsp60、抗RdxA狀態患者H.pylori根除率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 二分類Logistic回歸分析 以患者臨床特征及及H.pylori抗體狀態為自變量，H.pylori根除率為因變量進行二分類Logistic回歸分析。結果顯示，疾病類型、抗CagA狀態對Logistic回歸方程的影響有統計學意義(P<0.05)；而性別、年齡及抗VacA、抗Hsp60、抗RdxA狀態對Logistic回歸方程的影響無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表1H.pylori根除率與患者臨床特征及H.pylori血清抗體的關系〔n(%)〕
Table1 Correlation betweenH.pylorieradication rates and clinical characteristics andH.pyloriserum antibodies

臨床特征例數根除未根除χ2值P值性別1 4510 228 男6558(89 2)7(10 8) 女4234(81 0)8(19 0)年齡(歲)0 0000 987 <606455(85 9)9(14 1) ≥604337(86 0)6(14 0)疾病類型4 2730 039 慢性胃炎5241(78 8)11(21 2) 消化性潰瘍5551(92 7)4(7 3)抗CagA4 5670 033 陰性3224(75 0)8(25 0) 陽性7568(90 7)7(9 3)抗VacA0 0640 801 陰性6152(85 2)9(14 8) 陽性4640(87 0)6(13 0)抗Hsp600 7210 396 陰性6857(83 8)11(16 2) 陽性3935(89 7)14(10 3)抗RdxA1 9670 197 陰性10188(87 1)13(12 9) 陽性64(66 7)2(33 3)

注：CagA=細胞毒素相關蛋白，VacA=空泡毒素，Hsp60=熱休克蛋白60，RdxA=硝基還原酶

表2 影響H.pylori根除效果的因素二分類Logistic回歸分析
Table2 Binary Logistic regression analysis of the factors onH.pylorieradication efficacy

因素βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性別 0 4330 6050 5130 4741 543(0 471，5 052)年齡-0 0420 6350 0040 9470 959(0 276，3 331)疾病類型-1 8200 7915 2900 0210 162(0 034，0 764)抗CagA-1 5200 6854 9230 0260 219(0 057，0 837)抗VacA 0 4660 6880 4580 4991 593(0 413，6 139)抗Hsp60-0 1610 6800 0560 8120 851(0 224，3 228)抗RdxA 0 4951 2610 1540 6951 641(0 139，19 445)

3 討論

H.pylori與胃十二指腸疾病間的相關性已得到大量基礎與臨床研究的證實[1]，根除H.pylori治療是阻斷其致病性的重要措施。目前，臨床上根除H.pylori的治療得以廣泛開展并不斷推出新的治療方案，以期提高H.pylori的根除效果。藥物組合、劑量及療程[2]、H.pylori耐藥性等是影響其根除效果的重要因素[3]，了解影響H.pylori根除效果的因素并在臨床中綜合考慮患者自身及H.pylori菌株的特性，采用個體化治療方案對提高H.pylori根除效果具有重要意義。

由于臨床上廣泛開展的H.pylori根除治療中不乏治療指征掌握不嚴格或治療不規范者，加之大量抗生素的不合理使用，近年來H.pylori根除率有下降趨勢[4]。經典一線方案PPI三聯療法已不能取得滿意的臨床療效，國外研究及最新國內共識均推薦含鉍劑的PPI四聯療法作為一線方案以提高初次治療的H.pylori根除率[5-6]。由于PPI抑酸作用受藥物作用強度、宿主參與PPI代謝的CYP2C19基因多態性等的影響，使得PPI在根除方案中起重要作用，選擇作用穩定、療效高、受CYP2C19基因多態性影響較小的PPI，如埃索美拉唑、雷貝拉唑等可提高H.pylori根除率[7]。本研究采用埃索美拉唑、鉍劑加兩種抗菌藥的四聯療法作為初次治療的H.pylori根除方案，結果顯示，H.pylori總體根除率為86.0%，消化性潰瘍患者達92.7%，表明埃索美拉唑四聯療法根除H.pylori效果滿意，值得臨床推廣應用。

進一步分析H.pylori根除效果與患者臨床特征關系發現，H.pylori根除率與患者的性別、年齡無明顯相關性，與國內研究結果一致[8]；但有研究認為女性更易于對甲硝唑、克拉霉素耐藥而降低H.pylori根除效果[9]，年齡較小者對服藥依從性差而降低H.pylori根除效果[10]。本研究納入患者均堅持按時服藥，不存在服藥依從性差的問題，因而取得了較為滿意的H.pylori根除效果；消化性潰瘍患者H.pylori根除率高于慢性胃炎患者，與文獻報道一致[11-12]。

本研究組在前期研究中證實，蛋白芯片檢測Ure抗體陽性對診斷H.pylori感染有較高的臨床價值，對于未行H.pylori根除治療者可作為H.pylori現癥感染的診斷方法，因此，本研究中選擇RUT及蛋白芯片檢測Ure抗體均陽性者判斷為H.pylori感染，并采用蛋白芯片檢測H.pylori相關血清抗體狀態，分析H.pylori血清抗體與H.pylori根除效果的相關性。研究結果顯示，血清抗CagA陽性者H.pylori根除率明顯高于抗CagA陰性者，而H.pylori根除率與抗VacA、抗Hsp60狀態無明顯相關性。

抗CagA陽性H.pylori菌株毒力強，細菌增殖迅速且對抗生素更為敏感，導致局部胃黏膜更明顯的炎癥反應及黏膜血流增加，抗生素在炎癥黏膜局部可達到較高的濃度，使得抗CagA陽性患者的H.pylori更易于根除[13-14]。消化性潰瘍患者感染的H.pylori菌株多為抗CagA陽性菌株[15]，在一定程度上可以解釋本研究中消化性潰瘍患者H.pylori根除率高于慢性胃炎患者的結果。抗VacA雖然與抗CagA一樣可導致胃黏膜損傷，但本研究未發現其對H.pylori根除效果的影響，與意大利的一項研究結果一致[16]；而抗Hsp60狀態也未影響到H.pylori根除效果。有研究顯示，含有RdxA蛋白的菌株對甲硝唑敏感，不含RdxA蛋白的菌株則對甲硝唑有耐藥性[17]；本研究結果顯示，H.pylori感染者中抗RdxA陽性者僅占5.6%(6/107)，分析其原因可能有以下兩個方面：(1)H.pylori菌株可能對甲硝唑耐藥，提示臨床選擇藥物時要特別注意耐藥性問題；(2)抗RdxA表達不充分，即未突變的rdxA基因表達產物只有一部分可以誘導抗體產生，這可能是本研究中抗RdxA陽性患者H.pylori根除率低于RdxA陰性患者的原因；也可能與RdxA陽性患者例數過少，未能真實反映臨床情況有關。

總之，埃索美拉唑四聯療法根除H.pylori效果滿意，疾病類型、抗CagA狀態是影響H.pylori根除效果的獨立影響因素，臨床選擇根除H.pylori治療方案時應綜合考慮各方面影響因素，采取有針對性的個體化治療方案以提高H.pylori根除率；今后的研究有待于更加嚴格控制患者納入及排除標準，并設置對照，力爭使患者基線水平趨于一致，對可能影響H.pylori根除效果的其他因素進行分析，從而進一步明確H.pylori血清抗體對H.pylori根除效果的影響。

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