鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆的療效研究

楊 紅，朱德生

老年癡呆是一種神經退行性疾病，病變基礎為大腦皮質、海馬等中樞神經細胞功能退化，臨床以高級認知功能下降為主，表現為不同程度記憶力、判斷力、定向力等下降，常伴有進行性日常生活能力減退、情感反應障礙和性格改變[1]。隨著社會人口老齡化，老年癡呆患病率逐年增加，給家庭和社會造成沉重負擔。本研究總結2009年1月—2010年9月106例本院就診的老年癡呆患者的臨床資料，觀察鹽酸多奈哌齊對老年癡呆病程及轉歸的影響。

1 資料與方法

1.1 診斷標準及排除標準 老年癡呆診斷標準：根據美國國立神經疾病研究院和腦卒中-老年性癡呆及相關疾病協會(NINDS-ADRDA)標準診斷阿爾茨海默病(AD)；根據美國國立神經疾病與腦卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會(NINDS-AIREN)標準診斷血管性癡呆(VaD)；并行Hachiski缺血量表評分，用于AD與VaD的鑒別，包括13項，<4分為AD，>7分為VaD；采用美國精神疾病診斷標準DSM-Ⅳ診斷其他類型癡呆。患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：腦腫瘤或交通性腦積水引起癡呆者，老年抑郁患者，伴有嚴重內科疾病影響智能者，無可靠陪護不能監控患者服用藥物者，患者信息提供不可靠者。

1.2 研究方法 106例老年癡呆患者按入院先后編號，查隨機數字表，單數為治療組，偶數為對照組。隨訪起始時間為2009年1月1日，終止時間為2012年9月30日，結局事件為：(1)觀察到終止日期為生存者；(2)死于本病或死于本病的并發癥；(3)死于其他疾病如心肌梗死、腦梗死、肺炎等；(4)隨訪中失去聯系，如遷移。隨訪過程中調查并記錄患者臨床癥狀、體征及簡易精神狀況檢查表(MMSE)評分、日常生活能力量表(ADL)評分。

1.3 治療方法 兩組均積極治療原發病，并繼續服用既往用藥如降血壓、降血糖、擴張冠狀動脈及抗血小板等藥物。在此基礎上，治療組給予鹽酸多奈哌齊(安理申)5 mg〔衛材(中國)藥業有限公司生產，規格：5 mg/片×7片〕，口服，1次/晚，持續服用；對照組不給予任何改善智能的藥物。

1.4 療效評價 選擇治療前、隨訪3個月時及2年時患者臨床癥狀、體征及MMSE評分、ADL評分作為觀察指標。MMSE包括定向力、即刻記憶力、計算力、注意力、延遲記憶和語言等。ADL包括11個調查問題，主要為進食、洗澡、洗臉、刷牙、梳頭、穿衣及穿鞋系鞋帶、大小便控制、入廁、行走及上下樓梯等平時生活中的基本能力；以總分>60分為良，表示能保證基本的生活能力，輕微依賴或無依賴；41～60分為中，表示生活能力稍有障礙，有輕度依賴；≤40分為差，表示生活能力非常差，大部分依賴或完全依賴他人照顧。

1.5 安全性和耐受性評價 每4周進行1次安全性和耐受性的評價，直到隨訪研究結束。評價內容包括兩組患者藥物的不良反應和神經系統檢查、生命體征檢查(心率、血壓和呼吸)、實驗室檢查(血常規、尿常規和血生化，心電圖，腦電圖)等。

2 結果

2.1 患者一般情況 106例老年癡呆患者中男44例(41.5%)，女62例(58.5%)；年齡60～90歲，平均72.9歲，60～75歲82例(77.3%)，76～90歲24例(22.7%)；病程為6個月～5年，平均(2.6±0.7)年；大學學歷以下73例(68.9%)，大學及大學以上學歷33例(31.1%)；AD 72 例(67.9%)，VaD 23例(21.7%)，其他類型癡呆11例(10.4%)，其他類型癡呆包括額顳葉癡呆4例、腦創傷后癡呆3例、帕金森病性癡呆2例、路易體癡呆1例、麻痹性癡呆1例。分組后其中治療組53例，對照組53例，兩組性別、年齡、教育程度、既往病史、合并疾病、家族史間比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 失訪情況 隨訪2年期間失訪14例(13.21%)，其中治療組6例，對照組8例。失訪原因：隨子女外遷2例、死亡12例，死亡原因為非特異性：呼吸道感染4例、冠心病3例、腦梗死2例、腦出血1例、肺癌1例、壓瘡感染1例。

2.3 療效分析

2.3.1 MMSE評分比較 治療前及隨訪3個月時兩組MMSE評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；隨訪2年時兩組MMSE評分比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3.2 ADL評分等級比較 治療前及隨訪3個月時兩組ADL評分等級間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；隨訪2年時兩組ADL評分等級間比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4 安全性和耐受性評價 治療組出現不良反應9例，發生率為20.0%，其中全身乏力3例、失眠2例、惡心2例、頭暈1例、皮疹1例，均給予對癥處理后好轉；對照組出現不良反應5例，發生率為10.6%，其中惡心嘔吐2例、頭暈2例、全身乏力1例，均給予對癥處理后好轉。兩組患者隨訪時血常規、尿常規、血生化、心電圖檢查均正常。治療組不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義(χ2=1.38，P>0.05)。兩組均無因不良反應而退出研究者。

組別例數治療前隨訪3個月隨訪2年對照組4518 1±4 117 6±5 714 3±3 7治療組4718 6±3 518 2±2 117 2±2 7t值0 6300 6754 308P值0 5300 5010 000

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Comparison of general condition between two groups

注：*為t值

表3 實訪治療組與對照組治療前及隨訪時ADL評分等級比較〔n(%)〕Table 3 Comparison of ADL scores between treatment group and control group at different times

3 討論

3.1 老年癡呆流行病學特點 據流行病學數據分析，目前全球有2 420萬老年癡呆患者，每年有460萬新發癡呆病例[2]，其發病率相當于全球非致命性腦卒中的發病率[3]。

目前，中國、拉丁美洲和印度正處于人口老齡化急劇發展階段，老年癡呆患者日益增多，全球有66%的癡呆患者生活在發展中國家，但只有不到十分之一以人群為基礎的癡呆研究在這些國家開展[4]。為提供癡呆循證醫學證據、提高對癡呆的認識、加大對癡呆的社會健康保障，10/66的癡呆研究小組在印度、中國、尼日利亞、古巴、多米尼加共和國、巴西、委內瑞拉、墨西哥、秘魯和阿根廷等發展中國家開展了以人群為基礎的干預研究，研究報告顯示：采用10/66的癡呆研究方法，癡呆發生率為(18.2～30.4)/1 000人年，而采用DSM-Ⅳ診斷標準，癡呆發生率為(9.9～15.7)/1 000人年，前者是后者的1.4～2.7倍[5]，提示采用DSM-Ⅳ標準診斷的癡呆發生率較實際人群癡呆發生率低。

據研究報道，老年癡呆中AD占62%，VaD占19%，混合性AD或VaD占12%，其他類型癡呆占5%[6]。本研究顯示，老年癡呆中AD占67.9%，VaD占21.7%，其他類型癡呆占10.4%。女性癡呆患者占58.5%，男性癡呆患者占41.5%，結果與文獻報道一致[6]。

3.2 老年癡呆危險因素 老年癡呆發病的危險因素較多，如年齡、性別、受教育程度、個人性格、生活方式、社會交往及其他基礎疾病均與癡呆的發生有關。

2012年一項隊例研究對墨西哥、古巴、中國及其他國家12 887例老年人進行了5年隨訪，資料表明高齡〔危險比(HR)=1.67，95%CI(1.56，1.79)〕、女性〔HR=0.72，95%CI(0.61，0.84)〕和低教育水平〔HR=0.89，95%CI(0.81，0.97)〕是癡呆發生的獨立危險因素，而職業不是癡呆發生的危險因素〔HR=1.04，95%CI(0.95，1.13)〕[5]。本研究顯示，大學學歷以下的癡呆患者占68.9%，大學及大學以上學歷的癡呆患者占31.13%。

老年人隨著年齡增長，癡呆發病率增加。Meta分析顯示，從65～90歲，每隔5年，癡呆的發生人數要翻1倍[7]。另一項研究顯示，癡呆發生率在90歲以上的老年人中呈指數增長，90～94歲的發病率為12.7%，95～99歲為21.2%，100歲以上為40.7%[8]。90歲以上老年人癡呆的全因發病率為18.2%/人年〔95%CI(15.3，21.5)〕[9]。本研究顯示，癡呆患者中60～75歲者占77.3%，76～90歲者占22.7%，年齡偏大組癡呆發生率低。產生原因可能與人群中高齡癡呆患者死亡率較低齡癡呆患者高有關。

癡呆與個人性格、生活方式、社會交往等因素有關，外向型性格結合低神經質個體發生癡呆的風險相對減少[10-11]。一項關于社會活動與認知能力關系的研究，將1 138例未發生癡呆患者納入研究對象，隨訪時間平均為5.2年，結果顯示，老年人社會活動分值每增加1分，認知能力下降風險減少47%，表明老年人群社會活動越多，認知能力下降越小[12]。良好的社交網絡對老年女性的認知功能有一定保護作用[13-14]。另一隊例研究顯示，早年抑郁是癡呆發生的一個危險因素，其可使癡呆的發生率增加1倍，晚年抑郁對癡呆發生的影響尚有爭議[15]。

VaD與心腦血管疾病密切相關。社區研究顯示，既往有卒中病史患者的癡呆發病率為30%，是既往無卒中病史患者的3.5～5.8倍，卒中后1年癡呆累積發病率為7%，3年后為10%，5年后為15%，25年后為48%[16]。卒中后癡呆患者較卒中后未發生癡呆患者的死亡風險增高，前者是后者的2～6倍，原因主要為VaD患者血管危險因素較多，易發生嚴重心腦血管事件或并發其他疾病，臨床易重點治療心腦血管原發疾病，而輕視對癡呆的診治，促進了癡呆或并發癥的發生，增加了卒中后癡呆患者死亡風險。

3.3 老年癡呆評估工具、藥物干預及安全性評價 MMSE是神經心理學最常用的篩查測試工具，應用于個體認知功能的判斷，靈敏度為80%～85%，特異度為76%～80%，MMSE評分不但用于癡呆患者個體生存預測，而且可應用于老年癡呆人群的社會經濟管理[17]。認知減退導致的日常生活能力損害是癡呆診斷標準的重要組成部分，因此在診斷老年癡呆時應對日常生活能力進行評估，ADL是一種簡短、敏感的知情者問卷，能穩定地區分癡呆與非癡呆，可反映臨床癡呆分級，已被廣泛用于癡呆嚴重程度的分級評估[18]。本研究應用MMSE評分和ADL評分，既能評估癡呆患者精神狀況，又能評估癡呆患者日常生活能力，二者結合，便于觀察癡呆患者的病程及藥物干預后病情變化。

老年癡呆發病機制可能與中樞神經系統乙酰膽堿水平降低有關。膽堿酯酶抑制劑是目前臨床治療老年癡呆的一類藥物，其機制為通過抑制膽堿酯酶活性，增加大腦皮質和海馬的乙酰膽堿神經遞質，改善神經-神經突觸功能障礙及細胞死亡或功能退化所致乙酰膽堿遞質的減少[1]。鹽酸多奈哌齊是中樞神經系統乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑，能夠提高中樞神經系統，特別是大腦皮質和基底核神經突觸中乙酰膽堿濃度，從而改善認知功能[19]。本研究結果顯示，隨訪2年時，采用鹽酸多奈哌齊治療的老年癡呆患者MMSE評分及ADL評分均優于對照組，提示該藥治療有效。

本研究對膽堿酯酶抑制劑的安全性進行了評估，密切觀察了藥物治療的不良反應，主要表現為消化系統和神經系統癥狀，包括腹瀉、惡心嘔吐、失眠、頭暈、皮疹及焦慮等癥狀，可能與膽堿能活性有關。本研究兩組不良反應發生率間無差異。

老年癡呆作為老年人常見的中樞神經系統疾病，給社會和患者家庭帶來巨大醫療負擔，已引起廣泛關注。我們期待通過臨床評估與基礎研究進一步明確老年癡呆危險因素，采取積極預防與治療措施，提高老年癡呆患者生存率。而臨床評估在老年癡呆預防與治療策略選擇中具有重要意義，在降低遠期癡呆發生率及提高患者生活質量方面將帶來巨大效益。

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