CD47與臨床疾病相關研究現狀及展望

高樹峰，張少容，李 黎

目前，自身免疫性疾病、腫瘤性疾病尤其是惡性腫瘤是臨床治療中的難點之一，對于其前瞻性的研究，如基因靶向治療等在基礎研究中仍是熱點。CD47作為細胞表面的重要靶點，自然成為當下研究的焦點之一。隨著研究成果的深入，發現其為一些發病機制尚不清楚的疾病治愈提供了可能。現就CD47與臨床疾病相關研究進展綜述如下。

1 CD47簡介

國外學者Lindberg等[1]利用分離純化CD47測序并和已知蛋白序列對比的方法，發現并證明了整合素相關蛋白(IAP)和CD47實為同一分子。因此CD47又叫IAP，其是一種廣泛分布于多種細胞表面上的高度糖化的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族中的一員。結構上包括一個氨基端細胞外可變區域，一個有3～5個高度疏水的跨膜片段構成的跨膜區域和一個親水的羧基端胞質尾區。CD47最初是從人胎盤與整合素αVβ3共純化及從血小板與β3整合素共免疫沉淀而為人們所認識，是由特定的整聯蛋白、G蛋白及膽固醇組成的超分子復合物，其功能與整合素相關[2]。CD47是細胞表面至關重要的標記物，分子量在47～55 kD間，與GPA、GPB、帶3蛋白、RhD等相關蛋白緊密相連[3]。CD47與其互為受體配體的抑制性受體信號調節蛋白α(SIRPα)可形成CD47-SIRPα信號復合體，具有調控免疫應答和介導雙向信號調節的作用。可參與神經系統發育、巨噬細胞吞噬、中性粒細胞趨化激活和基質細胞支持的造血細胞生成等多種生理活動，共同作用著效應細胞的功能和其所分泌的細胞因子，同時在誘導T細胞免疫耐受、活化、凋亡等方面也發揮著多種調節作用[4]。利用形成的CD47-SIRPα調控免疫應答和介導雙向信號調節的作用，可在靶向治療上用單克隆抗體來對抗CD47，從而促使吞噬細胞對腫瘤細胞的趨化吞噬，在疾病治療方面提供了全新的方法。

2 CD47相關的表達調控

3 CD47與臨床疾病的關聯研究

3.1 與炎性疾病的關聯 Kim等[13]研究發現，CD47可抑制NK細胞對惡性腫瘤細胞介導的細胞毒性反應，從而導致惡性腫瘤細胞的免疫逃逸。而與SHPS-1結合可介導B淋巴細胞和未活化的內皮細胞相互黏附，參與更新B淋巴細胞[14]。Lawrence等[15]的研究結果顯示，呈宿主防御性的CD47缺陷的大鼠最后死于嚴重的腹膜炎，其體內炎癥部位有早期缺陷的多形性白細胞(PMN)積聚，而CD47在PMN上是作為信號傳導復合體發揮功能作用的；而體外呈宿主防御功能的CD47缺失，致使PMN喪失依賴整合素的配體結合、活化及Fc受體介導的吞噬功能，也就是說CD47是通過影響PMN的活化來對抗炎癥反應的。同樣，CD47也是一種神經免疫調節蛋白，可以通過參與先天免疫抑制大腦炎癥反應。CD47調節炎性細胞遷移穿過腦內皮細胞就是很好的體現，這在神經系統炎性疾病的發展中是非常重要的[16]。

3.2 與骨性疾病的關聯 破骨細胞是由單核巨噬細胞系中的單核祖細胞融合后分化形成的一種多核細胞，其對于骨的識別受到細胞因子的調控，而整合素因子、單核巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)及激活核因子(NF-κB)受體激動劑可誘導破骨作用，整合素系中的CD47分子等被認為是破骨細胞融合的主要相關因子。通過體內外實驗對比的方法，證實CD47-SIRPα在M-CSF/激活核因子受體的配體(RANKL)誘導破骨細胞生成的過程中起到了非常重要的作用，然而在CD47分子缺少的試驗組中破骨細胞生成數量明顯減少[17-18]。

3.4 與器官移植排異反應的關聯 SIRPa作為一種抑制性受體可以表達到吞噬細胞上，使之具有識別自身MHC-1類分子和阻止NK細胞破壞正常細胞的功能。大部分細胞凋亡時CD47的表達量降低并被重新分配，且凋亡細胞都不再將SIRPa或下游的SHP-1激活[21]。其實，在體內有兩套信號系統調控著細胞的吞噬作用，一套是“來吃我”的信號，另一個是“別吃我”的信號，而CD47-SIRPa產生的抑制性作用就是“別吃我”的信號，Fcγ受體或者其他促吞噬基因(如鈣網蛋白等)產生的促吞噬作用就是“來吃我”的信號，最終的吞噬結果由兩種信號的相對強度所決定[22]。Ide等[23]通過基因誘導豬細胞產生人CD47的方法，向人巨噬細胞上的SIRPa傳導抑制性信號，從而阻止巨噬細胞介導的異種移植的排異反應，同樣，CD47-SIRPa在干細胞移植方面也有一定的作用[24]。

3.5 與生殖系統疾病的關聯 在很早以前就有學者發現卵巢癌細胞也高表達CD47，曾被用來作為卵巢腫瘤的標記物[25]，后來的研究發現CD47的組織分布在卵巢癌中不具備特異性。但隨著單克隆抗體的深入研究，Hongrapipat等[26]進一步將藥物與抗CD47抗體Fab′結合使用于卵巢癌OVCAR-3細胞系，結果顯示提高了化療藥物對腫瘤細胞的生物識別效率，為靶向治療奠定了基礎。

3.5 與腫瘤疾病治療的關聯 最近研究證實，CD47分子在許多惡性腫瘤中，如急性髓系白血病(AML)、B細胞和T細胞急性白血病、非霍奇金淋巴瘤等，均呈過表達狀態，且顯示其表達水平與疾病的預后呈明顯的負相關狀態，為一對立的不利預后因素[6，9]。但近年來斯坦福大學的研究人員通過體外實驗將單核巨噬細胞與腫瘤細胞共培養用單克隆抗體封閉CD47，結果導致腫瘤細胞被吞噬[27-29]。現抗CD47抗體被作為一種全新的臨床藥物在實體惡性瘤的實驗研究階段中取得了可喜的成績，成為探究惡性瘤治療中的一閃亮點[27-30]。

4 小結與展望

近些年來，隨著腫瘤免疫治療有效新途徑的探索，對CD47分子的大量研究使人們對其功能有了進一步的認識，日益引起人們的重視，尤其是對CD47分子所介導的細胞凋亡、調節吞噬作用、抑制移植排斥反應、單克隆抗體腫瘤免疫治療及共刺激途徑的發現為人們了解一些疾病的發病機制提供了基礎，但對這些新途徑的特征、作用機制的研究還有待深入。對CD47與其配體的生物學作用及機制、CD47-SIRPa所涉及的信號傳導領域等也都亟待進一步的研究及深入了解，同時，這也給臨床科技人員提出了挑戰。有理由相信隨著CD47相關研究成果的逐步展現，其不久會在臨床疾病的治療過程中提供全新的手段，真正實現科研為人類造福的初衷。

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