血尿酸水平對2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病發生風險的預測價值研究

王建軍，張艷敏，吳壽嶺，蔣曉忠

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝小葉病變為主，以肝細胞脂肪變性和脂肪沉積為病理特征，但患者無過量飲酒史的臨床綜合征，可發展為肝硬化，從而增加肥胖患者及糖尿病患者的死亡率，是代謝綜合征(MS)的一個組分及心血管疾病的危險因素[1-3]。Li等[4]研究表明，高尿酸血癥與NAFLD密切相關，血尿酸(UA)水平升高是NAFLD的獨立危險因素。本研究借助開灤集團研究資料(chicTR-TNC-11001489)，采用前瞻性隊列研究方法探討血UA水平對2型糖尿病患者NAFLD發生風險的預測價值。

1 對象與方法

1.1 納入標準 (1)2006年6月—2007年10月在開灤集團下屬醫院〔開灤醫院、開灤林西醫院、開灤趙各莊醫院、開灤唐家莊醫院、開灤范各莊醫院、開灤呂家坨醫院、開灤荊各莊醫院、開灤林南倉醫院、開灤錢家營醫院、開灤馬家溝醫院、開灤醫院分院(原建設醫院)〕進行健康體檢的開灤集團在職及離退休職工。(2)參照1999年WHO制定的糖尿病診斷及分型標準[5]，2型糖尿病患者空腹血糖≥7.0 mmol/L或<7.0 mmol/L但曾確診為糖尿病而正在服用降糖藥物。(3)參照中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2006年修訂的NAFLD診療指南中的標準[6]，肝臟B超檢查未發現NAFLD。肝臟B超NAFLD診斷依據如下：①肝區近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠場回聲逐漸衰減；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；④彩色多普勒血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常；⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清楚或不完整。具備第①項和第②～④項中任一項者為輕度NAFLD；具備第①項和第②～④項任兩項者為中度NAFLD；具備第①項和第②～④項任兩項及第⑤項者為重度NAFLD。(4)自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 (1)2006年6月—2007年10月體檢時肝臟B超檢查發現NAFLD者、有飲酒嗜好者及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、藥物依賴、肝硬化患者；(2)與研究相關的數據缺失者；(3)因調出、退休遷居外地或其他原因未參加2008年6月—2009年10月第2次健康體檢者。

1.3 研究對象 根據上述標準，共101 510例開灤集團在職及離退休職工參加第1次健康體檢，其中符合2型糖尿病診斷標準者9 489例，排除腹部B超檢查發現NAFLD者5 170例、有飲酒嗜好者490例及HBsAg陽性、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、藥物依賴、肝硬化患者316例，因各種原因未能參加第2次健康體檢者576例，最終共納入有效病例2 937例，其中男2 460例，女477例；年齡22～88歲，平均(56.5±10.9)歲；按照血UA基線水平的四分位數將患者分為4組：A組738例(≤216 μmol/ L)，B組749例(216～ μmol/ L)，C組722例(263～ μmol/ L)，D組728(>316 μmol/ L)。

1.4 方法 參考文獻[7]中的方法設計流行病學調查表及填表指南，健康體檢前先將調查表交予個人填寫一般信息，健康體檢當日由經過統一培訓的醫護人員采取面對面的方式逐項核實，確保無誤后進行健康體檢，觀察指標包括年齡、腰圍(WC)、體質指數(BMI)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇( HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)及空腹血糖(FPG)。

1.5 儀器與設備 血生化指標的檢測采用日立7600型自動生化分析儀，試劑由日本關東化學株式會社生產；肝臟B超檢查采用荷蘭飛利浦公司PHILIPS-iu22型彩色超聲診斷儀，9陣探頭，探頭頻率3.5 MHz。

1.6 質量控制 參加健康體檢的醫護人員需經過統一培訓，采用相同的儀器與設備在相同地點按照第1次健康體檢的時間順序進行第2次健康體檢；超聲科醫生需具備5年以上工作經驗且對本研究目的及受檢者其他情況均不知情。2006—2009年衛生部評價我院實驗室檢測血UA的能力驗證(PT)值均為100 %，而本研究預試驗階段測量精密度結果顯示，批內變異系數為6.53%，批間變異系數為4.78%，日間變異系數為6.61%，總變異系數為9.37%，測量誤差較小。

2 結果

2.1 NAFLD發生情況 2 937例2型糖尿病患者中共850例患者發生NAFLD，NAFLD發生率為28.9%，其中男性發生率為28.1%(691/2 460)，女性為33.3%(159/477)，男女NAFLD發生率比較，差異有統計學意義(χ2=5.34，P<0.05)；A組NAFLD發生率為22.5%(166/738)、B組為28.8%(216/749)、C組為29.5%(213/722)、D組為35.0%(255/728)，4組NAFLD發生率比較，差異亦有統計學意義(χ2=28.15，P<0.01)。

2.2 觀察指標 4組患者的性別構成、平均年齡、WC、BMI及TG、HDL-C、LDL-C、TC、FPG水平比較，差異均有統計學意義(P<0.01，見表1)。

2.3 條件Logistic回歸分析 以A組為參照，單因素Logistic回歸分析顯示，B組、C組、D組發生NAFLD的OR值依次為1.37〔95%CI(1.11，1.77)，P=0.005〕、1.44〔95%CI(1.14，1.83)，P=0.002〕、1.86〔95%CI(1.48，2.34)，P=0.000〕；引入性別、年齡因素后，B組、C組、D組發生NAFLD的OR值依次為1.45〔95%CI(1.15，1.84)，P=0.002〕、1.52〔95%CI(1.20，1.93)，P=0.001〕、2.03〔95%CI(1.60，2.57)，P=0.000〕；進一步引入TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG及BMI后，B組、C組、D組發生NAFLD的OR值依次為1.36〔95%CI(1.06，1.74)，P=0.016〕、1.37〔95%CI(1.07，1.74)，P=0.012〕、1.68〔95%CI(1.31，2.17)，P=0.000〕。

表1 4組患者觀察指標比較

注：*為χ2值；WC=腰圍，BMI=體質指數，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，TC=總膽固醇，FPG=空腹血糖

3 討論

目前研究認為，NAFLD是MS的一個組分，有學者提出NAFLD是MS在肝臟的表現[8-9]，是心血管疾病的危險因素之一[1-3]，而最近國外一項研究表明，高尿酸血癥與NAFLD密切相關，血UA水平升高是NAFLD的獨立危險因素[4]。

本研究結果顯示，2型糖尿病患者NAFLD發生率為28.9%，高于國外報道的普通人群發病率(13.0%)[10]，表明糖尿病人群是發生NAFLD的高危人群。進一步分析顯示，男性2型糖尿病患者NAFLD發生率低于女性，且不同血UA水平2型糖尿病患者NAFLD發生率比較，差異有顯著性，表明2型糖尿病患者NAFLD發生風險存在性別差異，且與血UA水平有關。單因素Logistic回歸顯示，B組、C組、D組發生NAFLD的OR值依次為1.37、1.44、1.86，與國外研究報道一致[10]，提示血UA水平升高的2型糖尿病患者NAFLD發生風險增加。但是，影響2型糖尿病患者發生NAFLD的因素是多方面的，年齡、吸煙、超重、高膽固醇、FPG水平升高都是NAFLD的危險因素[11-12]，為此，本研究在單因素Logistic分析的基礎上逐步引入性別、年齡及TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、BMI，結果顯示，隨著血UA水平的升高，2型糖尿病患者NAFLD發生風險逐漸增加，提示血UA水平升高是2型糖尿病患者發生NAFLD的獨立危險因素。

目前，高尿酸血癥導致2型糖尿病患者NAFLD發生風險增加的具體機制尚不清楚，有研究認為血UA水平升高可引起胰島素抵抗(IR)而出現MS，過高的血脂使脂肪蓄積于肝臟細胞，最終導致NAFLD[13]；也有研究認為，MS一方面通過升高的TC引起肝臟脂肪蓄積[14]，另一方面抑制腎臟對UA的排泄而使血UA水平升高[15]。有研究表明，MS患者血UA水平升高可導致機體出現過度的氧化反應，從而導致動脈粥樣硬化[16]。但血UA水平升高是否會導致肝臟細胞的直接損傷而促進NAFLD的發生發展仍需進一步研究。

綜上所述，2型糖尿病患者NAFLD發生風險較大，血UA水平升高是其獨立危險因素，具有一定的預測價值。2型糖尿病患者應定期檢測血UA水平，伴有高尿酸血癥者應調整生活方式，低嘌呤飲食、降低體質量、戒煙限酒以預防NAFLD。但本研究未能通過肝臟活檢明確NAFLD的診斷，而B超診斷的敏感度為67%～89%，特異度為77%～89%[17-18]，且研究對象中男性所占比例較大，使本研究結果存在一定的偏倚，一定程度上限制了結論的外延。

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