托吡酯治療偏頭痛的臨床療效及其對(duì)腦血管病變和神經(jīng)元放電的影響研究

歐小凡，林斯革，蔡雪峰，陳 皓，凌衛(wèi)仙，周 俊，陳志斌

偏頭痛是一種常見的慢性血管神經(jīng)紊亂性疾病，西方國(guó)家成年人偏頭痛患病率約為11%，男∶女發(fā)病比為1∶2～3，主要累及25～55歲女性[1]。我國(guó)香港及臺(tái)灣地區(qū)人群偏頭痛患病率分別為8%和9%，大陸為7.32%[2]。托吡酯(Topiramate，妥泰)是一種新型廣譜抗癲癇藥物，在預(yù)防成人偏頭痛發(fā)作方面療效較為肯定[3]。本研究旨在探討托吡酯治療偏頭痛的臨床療效及其對(duì)腦血管病變和神經(jīng)元放電的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年9月—2011年4月我院神經(jīng)內(nèi)科門診收治的偏頭痛患者90例，患者均為自愿參加本研究并符合1988年國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)頭面部疼痛分類中有先兆偏頭痛和無(wú)先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為托吡酯組和普奈洛爾組，每組45例。托吡酯組中男14例，女31例；年齡18～48歲，平均(34.3±3.5)歲；普奈洛爾組中男15例，女30例；年齡18～50歲，平均(36.0±4.4)歲。

1.2 治療方法 對(duì)兩組患者進(jìn)行體格檢查及病情評(píng)估后開始治療：托吡酯組患者口服托吡酯25 mg/d，維持1周；第2周改為25 mg/次，2次/d；第3周改為25 mg，1次/早，50 mg，1次/晚；第4周改為50 mg/次，2次/d，維持4周，共治療8 周。普萘洛爾組患者口服普萘洛爾20 mg/次，3次/d，共治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 觀察并記錄兩組患者治療前及治療后第4周、第8周頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間及頭痛嚴(yán)重程度。頭痛嚴(yán)重程度分級(jí)如下：無(wú)頭痛發(fā)作為0級(jí)，輕度頭痛而不影響勞作為1級(jí)，中度頭痛而不能勞作為2級(jí)，重度頭痛需要臥床休息為3級(jí)。

1.3.2 腦電圖變化 采用日本光電4418K型腦電圖機(jī)記錄兩組患者治療后腦電圖變化，按10/20系統(tǒng)放置電極，單級(jí)和雙級(jí)導(dǎo)聯(lián)描記；記錄時(shí)間均>20 min并進(jìn)行睜閉眼反應(yīng)、過度換氣試驗(yàn)、閃光刺激誘發(fā)試驗(yàn)，以不同色彩顯示各頻帶(d、q、a、b)。腦電圖分析參照馮應(yīng)琨編《臨床腦電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]。

1.3.3 顱底動(dòng)脈血流速度異常率 采用深圳理邦公司生產(chǎn)的CBS-Ⅱ型多普勒儀檢測(cè)兩組患者治療后顱底動(dòng)脈血流速度，參考值：大腦中動(dòng)脈收縮期峰值72～115 cm/s；大腦前動(dòng)脈收縮期峰值56～92 cm/s；大腦后動(dòng)脈收縮期峰值38～63 cm/s；椎動(dòng)脈收縮期峰值36～64 cm/s；基底動(dòng)脈收縮期峰值45～78 cm/s。

1.3.4 腦白質(zhì)變性情況 采用 PhilipsGyroscan1.5T超導(dǎo)型MRI成像儀觀察兩組患者治療前后腦白質(zhì)變性情況，采用標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈，層厚5.5 mm，層距1.1 mm，自旋回波序列作橫斷矢狀面和冠狀面掃描。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療前兩組頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間及頭痛嚴(yán)重程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第4周比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療第8周比較，差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 腦電圖變化 兩組治療后α波頻率變慢率、δ波增多率及θ波增多率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 顱底動(dòng)脈血流速度異常率 兩組治療后大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈血流速度異常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.4 腦白質(zhì)變性情況 治療前普奈洛爾組有4例(8.9%)、托吡酯組有5例(11.1%)患者存在腦白質(zhì)變性，治療后均無(wú)明顯變化。

2.5 不良反應(yīng) 托吡酯組出現(xiàn)頭暈6例，肢體麻木5例，食欲減退5例，乏力、視物模糊2例，記憶力下降、嗜睡、焦慮、思維緩慢、惡心嘔吐、聽力下降、睡眠質(zhì)量下降、咽喉痛、全身瘙癢各1例；部分患者同時(shí)存在上述2種及以上不良反應(yīng)。普奈洛爾組出現(xiàn)疲勞5例，惡心5例，嗜睡失眠3例，感覺異常2例，味覺改變2例，厭食2例，記憶力減退1例。均未進(jìn)行特殊處理。

表1 兩組治療前后臨床療效比較

注：*為u值

表2 兩組治療后腦電圖變化及顱底動(dòng)脈血流速度異常率比較〔n(%)〕

3 討論

偏頭痛是一種常見的慢性血管神經(jīng)紊亂性疾病，是一種多基因、受多因素影響的腦血管疾病[5]，目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確，比較流行的有血管源學(xué)說[6]、神經(jīng)元學(xué)說等[7]，部分偏頭痛患者顱腦MRI檢查可見腦白質(zhì)變性。偏頭痛以頭痛為主要臨床癥狀，主要與血管舒縮功能障礙，顱內(nèi)小動(dòng)脈收縮引起顱內(nèi)外較大動(dòng)脈發(fā)生反應(yīng)性擴(kuò)張及顱內(nèi)外血管舒縮功能障礙、各種原因引起的血管活性物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)改變有關(guān)。偏頭痛還與腦神經(jīng)興奮性增加、離子通道異常、皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制、中樞疼痛處理通路障礙、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常等密切相關(guān)。

托吡酯是一種自然態(tài)單糖右旋硫化物，易通過血-腦脊液屏障，預(yù)防偏頭痛的主要機(jī)制是阻滯L型高電壓依賴性Na+通道，從而減少癲癇樣放電。托吡酯是一種新型廣譜抗癲癇藥物，與傳統(tǒng)抗癲癇藥物相比，療效更高，毒性更小[8]。偏頭痛是慢性神經(jīng)血管紊亂性疾病，具有重復(fù)性、發(fā)作性、刻板性、伴有先兆、發(fā)作期腦電圖變化等特點(diǎn)，可能與癲癇存在相同的發(fā)病機(jī)制[9]。近年研究表明，托吡酯能有效地預(yù)防偏頭痛發(fā)作，本研究對(duì)托吡酯預(yù)防偏頭痛發(fā)作的臨床療效進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，探討其對(duì)偏頭痛患者腦血管病變和神經(jīng)元放電的影響。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，托吡酯對(duì)誘導(dǎo)癲癇的成年雄性大鼠具有減少海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，尤其是對(duì)海馬CA1區(qū)損傷的作用，給予更高劑量的托吡酯能夠保護(hù)海馬CA3區(qū)神經(jīng)元[10]。偏頭痛與癲癇在臨床表現(xiàn)、藥理學(xué)反應(yīng)方面具有許多相似之處，大量臨床實(shí)踐證實(shí)，許多抗癲癇藥物也有預(yù)防偏頭痛發(fā)作的作用。托吡酯在各型癲癇的治療上也取得了良好療效，但用于治療偏頭痛發(fā)作的作用機(jī)制尚未完全闡明，其可能的作用機(jī)制為：(1)維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)以抑制電壓門控Na+通道；(2)增加γ-氨基丁酸(GABA)受體介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流；(3)阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞；(4)抑制高電壓激活的Ca2+通道；(5)調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)血管的信號(hào)傳遞[9]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)托吡酯或普萘洛爾治療后，偏頭痛患者頭痛發(fā)作情況明顯改善，而托吡酯組患者頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間及頭痛改善程度明顯優(yōu)于普萘洛爾組，且托吡酯患者患者腦電圖癲癇樣放電明顯改善。兩組顱底動(dòng)脈血流速度異常率比較，差異均無(wú)顯著性，治療前后腦白質(zhì)變性均無(wú)明顯變化，表明托吡酯對(duì)腦血管影響較小。不良反應(yīng)方面，兩組均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，但患者可耐受，未進(jìn)行特殊處理。

綜上所述，托吡酯用于治療偏頭痛安全有效，可改善患者腦電圖癲癇樣放電，對(duì)腦血管影響較小，不良反應(yīng)較輕，值得臨床推廣應(yīng)用。

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7 Ganji S，Hellman S，Stagg S，et al.Episodic coma due to acute basilarartery migraine：correlation of EEG and brainstem auditory evoked potential patterns[J].Clin Electroencephalogy，1993，24(1)：44.

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10 劉姜冰，石靜萍，趙薛旭.托吡酯神經(jīng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18(4)：317-318.