海南類鼻疽的流行病學特點和臨床特點調查研究

吳 華，王旭明，黃東良

類鼻疽是由類鼻疽伯霍爾德桿菌(Burkholderia pseudomallei,BP)所致的熱帶、亞熱帶人獸共患傳染病。國外報道，北澳大利亞和巴布亞新幾內亞每年的發生率為19.6/10萬和20.0/10萬[1-2]。在類鼻疽研究較為全面的泰國，最新文獻顯示，感染BP導致的死亡率仍高達40%，僅次于艾滋病和結核感染，位居第三[3]。在國內，海南省是我國類鼻疽最主要的疫源地，目前也是我國BP分離率最高的地區[4]。本研究通過對95例BP感染者的病歷資料進行調查，總結該病的流行病學特點和臨床特點，為臨床診治類鼻疽提供依據。

1 對象與方法

1.1 調查對象 為2007年7月—2012年6月海南省人民醫院經細菌培養確診的類鼻疽患者95例。

1.2 方法 采用回顧性調查方法，從我院病案室收集95例類鼻疽患者的病歷資料，調查該病的人群分布(如性別、職業、年齡)、地域分布、時間分布及有無易感因素等流行病學特點及臨床表現、實驗室檢查結果和治療情況等臨床特點。

2 結果

2.1 流行病學特點

2.1.1 類鼻疽的人群分布 (1)性別：95例患者中男83例，占87%；女12例，占13%。(2)職業：農民66例，占69%；漁民4例，占4%；海事工作者2例，占2%，其他23例，占24%。(3)年齡：14～80歲，平均年齡50歲，其中<40歲20例(占21%)，40～59歲54例(占57%)，60～80歲21例(占22%)。

2.1.2 類鼻疽的地域分布 主要集中在環島周邊的12個地區，內陸山區未發現類鼻疽，各地市的病例分布見圖1。

2.1.3 發病時間分布 各月份的發病例數見圖2，其中第一季度(2～4月)發病13例，占14%，第二季度(5～7月)發病20例，占21%，第三季度(8～10月)發病40例，占42%，第四季度(11～1月)發病22例，占23%，4個季度的發病例數構成比比較，差異有統計學意義(χ2=16.705，P<0.05)。4個季度的發病例數構成比的兩兩比較結果見表1，第一季度、第二季度的發病例數所占比例與第三季度比較，差異均有統計學意義(P<0.01)。

圖1 類鼻疽在海南各地市的分布Figure 1 Distribution of meliodosis in Hainan province

圖2 類鼻疽發病例數的時間分布Figure 2 Distribution of meliodosis incidence in different time

Table1 The constituent ratio chi-square test results of four quarter of the number of cases

對比組χ2值P值第一季度vs 第二季度0 74>0 05第一季度vs 第三季度8 02<0 01第一季度vs 第四季度1 20>0 05第二季度vs 第三季度4 12<0 05第二季度vs 第四季度0 06>0 05第三季度vs 第四季度3 25>0 05

2.1.4 高危因素 95例患者中糖尿病60例(63%)，低蛋白血癥、營養不良者12例，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒攜帶者8例，飲酒過多7例，癌癥或腫瘤患者5例，結核5例，慢性腎功能衰竭者3例，細胞免疫功能低下者2例，風濕性心臟病、創傷各1例，僅7例(7%)未發現高危因素。

2.2 臨床特點

2.2.1 標本來源 對每例患者首次分離出致病菌的標本來源進行統計，其中血液64例，膿性分泌物14例，痰液7例，尿液7例，胸腔積液3例。

2.2.2 臨床表現 類鼻疽患者的臨床表現多樣，其中敗血癥70例(74%)，肺部感染52例，肝脾腫大或膿腫18例，泌尿系感染13例，皮膚軟組織感染12例，胸腔積液9例，關節炎5例，骨髓炎4例，感染性休克3例，多器官功能衰竭3例，腹腔感染3例，腹腔積液3例，胸膜炎2例，腹股溝膿腫2例，腦膿腫2例，睪丸、附睪炎2例，大腿膿腫2例，膽管感染1例，腦膜炎1例，顱內感染1例，腮腺、扁桃體、會厭谷膿腫各1例，冠周炎1例，前列腺膿腫1例。

2.2.3 實驗室檢查結果 95例類鼻疽患者C反應蛋白均升高，紅細胞沉降率升高91例，白細胞總數或中性粒細胞升高74例，血紅蛋白降低69例，轉氨酶〔天門冬氨酸氨基轉移酶和(或)丙氨酸氨基轉移酶〕升高62例，膽紅素升高(多表現為單純直接膽紅素升高)33例。

2.2.4 95株BP耐藥率 按每例患者分離的第一株菌統計，95株BP的耐藥情況見表2。

2.2.5 患者轉歸 95例類鼻疽患者中有65例治愈或好轉，14例死于醫院，16例因病情過重或經濟原因出院，后經電話回訪確認死亡。

表2 95株BP對不同藥物的耐藥情況〔n(%)〕Table 2 Resistance rates of 95 BP to different antibiotics

3 討論

3.1 類鼻疽的流行病學因素 (1)類鼻疽的地域分布：BP是人類類鼻疽的病原菌，多分布于南北緯20°之間的熱帶和亞熱帶，泰國和澳大利亞最為多見，也廣泛分布于我國南方地區，如海南、廣西、廣東、福建等[5]。臺灣學者通過邏輯回歸確定，類鼻疽的發病率與土壤中BP的含量呈顯著相關[6]。80年代曾有學者分析海南各地區BP的分布，發現僅沿海地區可檢測出BP，而本研究也發現95例類鼻疽患者全部分布于沿海地區。(2)類鼻疽的發病時間分布：印度學者發現，類鼻疽的發病多集中于降雨量較多的季風季節[7]。海南省各個地區的降雨過程主要發生在8～10月[8]，而95例類鼻疽患者有40例(42%)是在這3個月內發病，與此相似的是，印度的研究顯示在季風季節(6～9月，4個月)發病者占68%[7]。(3)類鼻疽的職業分布：Cheng等[9]研究顯示，泰國大部分類鼻疽患者是因農務而接觸細菌的農民，本研究的95例患者中，由于職業原因常接觸土壤或水，且缺乏保護措施的農民、漁業或海事工作人員共占76%(72/95)，與泰國的職業特點也是一致的。(4)類鼻疽的易患因素：免疫功能損傷，如糖尿病、酗酒、腎臟疾病、惡性腫瘤、類固醇治療、結核感染都是類鼻疽的高危因素[1]，本研究中，具有上述幾個高危因素的患者共占93%，僅糖尿病一項就占63%。總之，對于不明原因感染或發熱的患者，應結合患者所屬地區，發病時間、職業、有無基礎疾病等因素考慮類鼻疽，以便及早送檢，盡快明確診斷，提高治療效果。

3.2 類鼻疽的臨床特點 類鼻疽病情多樣，有“似百樣病”之稱，主要表現為4種臨床癥狀：急性敗血型、亞急性型、慢性型及亞臨床型，類鼻疽患者死亡的最主要原因是嚴重敗血癥及由此導致的器官功能衰竭[3]。本研究的95例類鼻疽患者中，64例患者首次分離出的致病菌來自血液，臨床表現中也以急性敗血癥居多(74%)，除敗血癥外，95例患者還表現有肝脾腫大、肺部感染、皮膚軟組織感染、泌尿系感染、骨髓炎、關節炎等各種臨床癥狀，因而易誤診。何遠學等[10]報道，2000—2007年的25例類鼻疽患者幾乎全部誤診，誤診可延誤治療時機，甚至可導致患者死亡。本研究中有14例患者在培養結果回報之前因未及時正確使用抗菌藥物而死亡，可見病原學在診治中的重要。另外，類鼻疽的實驗室檢查結果中反映感染的指標，如白細胞總數或中性粒細胞分數、C反應蛋白、紅細胞沉降率等絕大部分有升高或加快；由于基礎疾病或感染的慢性消耗性，也有73%(69/95)的患者血紅蛋白有所降低，部分患者的肝腎功能指標也表現出臨床意義。

3.3 BP對抗菌藥物的敏感性 由于BP對多種藥物，包括一代和二代頭孢、青霉素、大環內酯類和氨基糖苷類具有天然耐藥性，故類鼻疽的治療有很大的局限性。基于已有的知識和臨床經驗，推薦的一線治療方案是靜脈注射頭孢他啶或碳青霉烯(如美洛培南)至少10～14 d，然后口服復方新諾明(加或不加多西環素)治療12～20周，對于不耐受一線治療或其他原因不能選用一線藥物的患者(如兒童和孕婦)，則給予阿莫西林/棒酸[11]。本研究中有65例患者按照推薦的治療方案靜脈滴注亞胺培南或美洛培南后口服復方新諾明而治愈或好轉。推薦這些藥物的原因是BP對這些藥物的耐藥率均很低甚至為零，多篇文獻顯示BP對頭孢他啶的耐藥率很低[12-14]，另有一項研究顯示BP對碳青霉烯類，如亞胺培南、美洛培南的敏感率均為100%[15]，甚至有學者報道尚未發現對這兩種藥物耐藥的細菌[16]。對于預防或暴露后經驗治療，動物實驗顯示，復方新諾明是最有效的藥物，多西環素也是有效的，但阿莫西林/棒酸的作用輕微[17]。另外，雖然阿莫西林/棒酸對類鼻疽有較高的敏感性[12，15]，但有人認為，口服該藥用于維持治療時復發率高于其他藥物(復方新諾明、多西環素和氯霉素)[18]，還有人認為早期使用阿莫西林/棒酸可導致對β-內酰胺類及頭孢他啶的敏感性減低[14]，由這些研究推斷這也許是阿莫西林/棒酸不作為一線治療藥物的原因。目前有關細菌對一線治療的抗菌藥耐藥的機制研究尚不多，但對頭孢他啶和阿莫西林/棒酸耐藥與Ambler分類A群 β-內酰胺酶的點突變有關[19]。雖然很多研究顯示氟喹諾酮類藥物如環丙沙星、莫西沙星和加替沙星的臨床效果并不理想，但理論上由于這類藥物可滲入細胞內，對于BP這種胞內寄生菌感染的治療還是有成功的例子[20]。另外還有學者發現，曲伐沙星和格帕沙星也可起到相當程度的保護作用[21]。

關于類鼻疽的治療，除了抗菌藥，近幾年還發現細菌素對控制致病菌有潛在作用[22]。 Marshall等[23]發現了幾株B.ubonensis產生的細菌素或細菌素樣抑制物對所研究的BP有抑制活性，這為類鼻疽的治療提供了新的方向。隨著研究的深入，還發現集落刺激因子(G-CSF)[24]和干擾素(IFN-γ)[25]對BP也有抑制作用，因而可用免疫治療聯合抗菌藥物治療以提高治療效果。

總之，BP在海南地區廣泛存在，臨床醫生應提高對本病的警惕性和識別能力，并結合類鼻疽的流行季節、患者易感因素和病情，早期進行細菌培養以確診，根據藥敏試驗盡早進行抗感染治療。臨床微生物醫生也應主動宣傳BP的病原學特征，以引起預防工作者的重視，并為臨床提供可靠的病原學資料，指導臨床正確用藥。

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