冠狀動脈易損斑塊的藥物治療研究進展

陳 虹，陳毓青，梁麗萍

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)的發病率和病死率逐步上升，嚴重威脅著人類健康。急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是冠心病急癥，包括ST段抬高ACS和非ST段抬高ACS兩大類，后者包括非ST段抬高心肌梗死和不穩定型心絞痛。從病理學看，ACS是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊進展為易損斑塊(vulnerable plaque)突發破潰，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成。因此，如何穩定和(或)逆轉易損斑塊至關重要。本文就易損斑塊的概念、診斷標準及藥物治療最新研究進展做一綜述。

1 易損斑塊的概念及診斷標準

1.1 易損斑塊的概念 1966年Constantinides[1]首次證實斑塊破裂(plaque rupture)是大多數急性心血管疾病發作的原因。后來，Muller等[2]用“易損斑塊”來描述引起ACS及猝死的冠狀動脈斑塊。Libby[3]提出易損斑塊是指病變纖維帽較薄、易撕裂、具有大的脂質核心和巨噬細胞來源的泡沫細胞，病變多為偏心分布，易形成血栓。當前認為易損斑塊是指不穩定、易形成血栓、易于破裂而導致不良心臟事件的斑塊。

1.2 易損斑塊的診斷標準[4]主要標準：(1)活動性炎癥(單核巨噬細胞或T淋巴細胞浸潤)；(2)薄纖維帽、大脂核；(3)內皮脫失，表面血小板聚集；(4)斑塊裂隙；(5)狹窄≥90%。次要標準：(1)表面鈣化結節；(2)斑塊呈亮黃色；(3)斑塊內出血；(4)內皮功能異常；(5)血管擴張性(正性)重構。

2 易損斑塊的藥物治療進展

2.1 羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑 HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類藥物是臨床降血脂最有效最常用的藥物，是動脈粥樣硬化的一線用藥，可以穩定冠狀動脈斑塊[5-6]，能降低再發心血管事件30%的危險[7]。國外研究報道，在ST段抬高ACS患者入院后，前24 h內使用他汀類藥物可明顯降低病死率[8]。他汀類藥物通過抑制膽固醇的合成而發揮調血脂作用。此外，除了調血脂作用，他汀類藥物還具有多效性效應來穩定斑塊：(1)改變斑塊組成，主要是減少斑塊的脂質成分，尤其是膽固醇酯；(2)降低炎性遞質和炎性細胞的活性，包括富含巨噬細胞的泡沫細胞數量，減輕炎癥反應；(3)降低血小板膜膽固醇的含量，改善血小板流動性，使血小板不易形成血栓，降低血栓風險；(4)改善內皮功能，主要是高膽固醇血癥可引起冠狀動脈內皮功能紊亂和異常血管收縮反應；(5)抑制斑塊內的新生血管，Koutouzis等[9]研究認為他汀類藥物能減少斑塊內的新生血管，起到穩定斑塊的作用。

血管內超聲(intravascular unltrasound，IVUS)常用粥樣斑塊體積百分比(percent atheroma volume，PAV)和斑塊總體積(total atheroma volume，TAV)來評價冠狀動脈病變，這兩項指標均可用于評價斑塊的變化或消退。薈萃SATURN[10]、REVERSAL[11]、ASTEROID[12]、COSMOS[13]4項他汀類藥物治療CHD并以IVUS評價冠狀動脈斑塊變化的大型臨床試驗結果一致顯示，他汀類藥物治療能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，同時升高載脂蛋白A1(ApoA1)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，使得冠狀動脈斑塊消退。其中，2011年美國心臟學年會上公布的臨床SATURN研究進一步證實他汀類藥物能夠促進冠狀動脈斑塊消退，而SATURN研究是對ASTEROID和COSMOS研究的進一步驗證。適度調脂有助于冠狀動脈粥樣斑塊的消退(見表1)。

適度調脂是指他汀類藥物治療達到減少膽固醇流入斑塊的目標值：降低LDL-C>45%(1.81～2.46 mmol/L)，同時達到增加膽固醇流出斑塊的目標值：升高ApoA1>9%(3.50～3.89 mmol/L)和HDL-C>8%(1.17～1.42 mmol/L)，可以實現冠狀動脈斑塊的消退。他汀類藥物使冠狀動脈斑塊消退的調脂目標值并不一定是指使用大劑量他汀類藥物。

表1 4項有關調脂治療與冠狀動脈粥樣斑塊消退的研究結果Table 1 Results of researches in regression of coronary atherosclerotic plaque treated with lipid-regulating therapy

注：LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，ApoB=載脂蛋白B，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，ApoA1=載脂蛋白A1，CRP=C反應蛋白，PAV=斑塊體積百分比，TAV=斑塊總體積；+表示上升，-表示下降；與試驗前比較，*P<0.01，△P<0.001

2.2 抗血小板藥物 作為冠心病二級預防的重要措施，抗血小板藥物包括以下3類：環氧化酶抑制劑(如阿司匹林)、血小板二磷腺苷(ADP)受體拮抗劑(如噻氯吡啶類、氯吡格雷)和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑。阿司匹林抗血小板的主要機制是抑制環氧化酶，阻礙花生四烯酸衍變為血栓素A2，降低血小板的聚集率，還能夠改善內皮依賴的血管擴張；降低各種炎性遞質水平。阿司匹林能夠通過抑制LDL的氧化和改善內皮功能，減緩粥樣硬化的進展。阿司匹林的抗氧化作用已在正常血壓和高血壓動物實驗中得到證實[14]。目前臨床常用的血小板ADP受體拮抗劑有噻氯吡啶和氯吡格雷，均屬噻吩并吡啶類化合物。氯吡格雷抑制血小板膜ADP受體的作用比噻氯吡啶約強30倍，可降低血液纖維蛋白原水平和黏稠度，且具有抗凝作用。研究表明，ADP受體拮抗劑在降低心血管事件中的作用與穩定原有或潛在的易損斑塊相關[15]。血小板ADP受體拮抗劑的新劑型(普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛)已經被評估。TRITONTIMI-38[16]研究顯示，普拉格雷與氯吡格雷相比，可以顯著地降低心血管死亡、心肌梗死或非致死性腦卒中等終點事件，這種降低不但發生在治療的早期階段，而且持續整個治療期間。而且普拉格雷還能顯著降低支架內血栓形成的發生率，降低幅度達50%。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可抑制纖維蛋白原與血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受體結合，使血小板GPⅡb/Ⅲa受體被阻斷，不能與纖維蛋白結合，阻礙血小板相互結合并聚集，阻斷血小板最后共同通路，抑制多種途徑所誘導的血小板聚集[17]。目前研究開發的GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑按化學性質可分為單克隆抗體阿昔單抗、合成肽類抑制劑如埃替非巴肽等和低分子量非肽仿生物替羅非班3類。

2.3 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) ACEI僅能中等程度降低血壓，卻能顯著降低心血管事件。ACEI對血管生理的有益作用不僅歸因于血壓的降低，還要歸因于對血管緊張素Ⅱ的抑制，以及由此對炎癥反應的抑制。ACEI作用機制：(1)抑制血管緊張素轉換酶、血管緊張素Ⅱ的形成；(2)減少緩激肽降解，促使內皮細胞一氧化氮(NO)和依前列醇合成和釋放；(3)抑制交感神經遞質釋放；(4)抗心血管病理性重構。有研究發現，ACEI治療能顯著降低患者頸動脈內膜平均厚度，具有明顯抗動脈粥樣硬化作用[18]。因此，抑制斑塊內血管緊張素轉換酶的活性，能夠減少斑塊的尺寸，減輕血管壁的炎癥反應，降低斑塊破裂和血栓形成的風險，最終促進易損斑塊的穩定。

2.4 抗高血壓藥物 任何能夠降低血壓的藥物均能夠降低環形壓力，從而促進斑塊穩定。研究顯示，氨氯地平能顯著降低患者頸動脈內膜平均厚度，降低具有高心血管危險因素人群的ACS發病率[19]。抗高血壓藥物還可降低靜息和運動時血壓、心率，從而降低了脂質斑塊纖維帽上的環形壓力，從而減少斑塊的破裂傾向。

2.5 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑無抗動脈粥樣硬化、抗栓、促纖溶或抗痙攣作用，卻能夠降低再梗死率25%[20]。這可能與其減慢心率并降低血壓，減輕血流對斑塊的應力損傷，減輕炎癥反應和血管重塑等作用有關。

2.6 ω-3脂肪酸 研究顯示，進食或補充ω-3脂肪酸的患者其冠狀動脈粥樣斑塊比較穩定，且致死性和非致死性心肌梗死的危險降低，冠狀動脈源性猝死的發生率降低[21]。這可能與其抗心律失常、抗炎、改善內皮功能以及降低血小板聚集和延長出血時間等作用有關。

3 小結

冠狀動脈粥樣硬化是CHD最主要病因，CHD患者發生急性冠狀動脈事件的后果十分嚴重，常危及生命，而易損斑塊是導致ACS的主要“罪犯”病變。因此，對易損斑塊的早期識別，局部治療如介入治療，能迅速開通阻塞的冠狀動脈，可短期迅速獲益，挽救瀕死心肌，但全身綜合治療如強化的藥物治療，可延緩疾病進展及新發易損斑塊形成，甚至他汀類藥物能夠促進冠狀動脈斑塊消退，藥物干預治療價格便宜，更易推廣實施，對于急性心血管事件的防治具有非常重要的臨床指導意義。

1 Constantinides P.Plaque fissures in human coronary thrombosis[J].J Atheroscler Res，1966，6(3)：1-17.

2 Muller JE，Abela GS，Nesro RW，et al.Triggers，acute risk factors and vulnerable plaques：the lexicon of a new frontier[J].J Am Coll Cardiol，1994，23(5)：809-813.

3 Libby P.Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis：inflammation，thrombosis，and stabilization[J].Am J Cardiol，2000，86(8)：3-8.

4 Naghvi M，Libby P，Falk E，et al.From vulnerable plaque to vulnerable patient：a call for new definition and risk assessment strategies：part I[J].Circulation，2003，108(14)：1664-1672.

5 Stanley C，Owen CR，Masamichi T，et al.Association of statin therapy with reduced coronary plaque rupture：an optical coherence tomography study[J].Coron Artery Dis，2008，19(4)：237-242.

6 Stephanie DR，Silvio HL，Michael PS，et al.Statins improve human coronary atherosclerotic plaque morphology[J].Tex Heart Inst J，2008，35(2)：99-103.

7 Akdim F，van Leuven SI，Kastelein JJ，et al.Pleiotropic effects of statins：stabilization of the vulnerable atherosclerotic plaque？[J].Curr Pharm Des，2007，13(10)：1003-1012.

8 Lenderink T，Boersma E，Gitt AK，et al.Patients using statin treatment within 24 h after admission for ST-elevation acute coronary syndromes had lower mortality than non-users：a report from the first Euro Heart Survey on acute coronary syndromes[J].Eur Heart J，2006，27(15)：1799-1804.

9 Koutouzis M，Nomikos A，Nikolidakis S，et al.Statin treated patients have reduced intraplaque angiogenesis in carotid endarterectomy specimens[J].Atherosclerosis，2007，192(2)：457-463.

10 Nicholls SJ，Ballantyne CM，Barter PJ，et al.Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease[J].N Engl J Med，2011，365(22)：2078-2087.

11 Nissen SE，Tuzcu EM，Schoenhagen P，et al.Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis：a randomized controlled trial[J].JAMA，2004，291(9)：1071-1080.

12 Nissen SE，Nicholls SJ，Sipahi I，et al.Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis：the ASTEROID trial[J].JAMA，2006，295(13)：1556-1565.

13 Takayama T，Hiro T，Yamagishi M，et al.Effect of rosuvastatin on coronary atheroma in stable coronary artery disease：multicenter coronary atherosclerosis study measuring effects of rosuvastatin using intravascular ultrasound in Japanese subjects(COSMOS)[J].Circ J，2009，73(11)：2110-2117.

14 Wu R，Lamontagne D，de Champlain J.Antioxodative properties of acetylsalicylic acid on vascular tissues from normotensive and spintaneously hypertensive rats[J].Circulation，2002，105(3)：387-392.

15 Yusuf S，Mehta SR，Zhao F，et al.Early and late effects of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].Circulation，2003，107(7)：966-972.

16 Wiviott SD，Antman EM，Gibson CM，et al.Evaluation of prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes：design and rationale for the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet Inhibition with prasugrel thrombolysis in myocardial infarction 38(TRITON-TIMI 38)[J].Am Heart J，2006，152(4)：627-635.

17 Frojmovic M，Labarthe B，Legrand C.Inhibition and reversal of platelet aggregation by alphallbbeta3 antagonists depends on the anticoagulant and flow condition：differential effects of abciximab and lamifiban[J].Br J Haematol，2005，131(3)：348.

18 Yusef S，Sleight P，Pogue J，et al.Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor，ramipril，on cardiovascular events in high-risk patients[J].N Engl J Med，2000，342(3)：145-153.

19 Pitt B，Byington RP，Furberg CD，et al.Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events[J].Circulation，2000，102(13)：1503-1510.

20 Held PH，Yusuf S.Effects of beta-blockers and calcium channel blockers in acute myocardial infarction[J].Eur Heart J，1993，14(1)：18-25.

21 Bucher HC，Hengstler P，Schindler C，et al.N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Am J Med，2002，112(4)：298-304.