亞臨床甲狀腺功能減退與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度關(guān)系的Meta分析

王海龍， 張 娜， 張文良， 時(shí)景璞

頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚能夠?qū)е聞?dòng)脈硬化進(jìn)而參與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[1]。亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism,SCH)是以血清促甲狀腺激素(TSH)水平增高，血清游離甲狀腺激素(FT4)和血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平在參考范圍內(nèi)為特點(diǎn)的一種內(nèi)分泌代謝性疾病[2]。目前SCH是否能導(dǎo)致頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚尚有爭(zhēng)論。有學(xué)者認(rèn)為與正常者相比，SCH患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚[3-4]。也有學(xué)者認(rèn)為SCH與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima media thickness,C-IMT)無(wú)關(guān)[5]。本研究采用Meta分析方法綜合定量評(píng)價(jià)SCH與C-IMT的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2001年1月—2011年8月發(fā)表的關(guān)于SCH和C-IMT關(guān)系的病例對(duì)照研究或橫斷面研究文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)對(duì)SCH進(jìn)行了準(zhǔn)確的定義，并提供SCH及C-IMT的檢測(cè)方法；(3)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)方法正確，并能提供SCH組和正常對(duì)照組的C-IMT的均值及標(biāo)準(zhǔn)差。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)方法錯(cuò)誤，前后數(shù)據(jù)矛盾；(2)重復(fù)發(fā)表或者數(shù)據(jù)類似、結(jié)果雷同文獻(xiàn)只取其中一篇；(3)信息太少等數(shù)據(jù)無(wú)法利用的研究。

1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane協(xié)作網(wǎng)、MEDLINE、EMBASE、OVID等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索式為(subclinical hypothyroidism OR borderline hypothyroidism OR subclinical thyroid dysfunction OR thyroid stimulating hormone) AND (carotid intima media thickness OR carotid intima media thickening)。輔以參考文獻(xiàn)追溯收集，并對(duì)報(bào)刊文獻(xiàn)等進(jìn)行相應(yīng)檢索。檢索語(yǔ)言為英文，檢索日期為2001年1月—2011年8月。

1.3文獻(xiàn)資料的提取由兩位研究者按提供的檢索策略和數(shù)據(jù)庫(kù)分別獨(dú)立檢索，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后相互評(píng)閱，遇到意見不統(tǒng)一時(shí)，詢問第三者，由第三者協(xié)議解決。提取的相關(guān)信息包括：文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象來(lái)源、SCH組及正常對(duì)照組的樣本量、兩組男性人數(shù)、兩組平均年齡及其標(biāo)準(zhǔn)差、兩組平均TSH水平及其標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)及其范圍、兩組的平均C-IMT及其標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Necastle-Ottawa質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本研究從病例組與對(duì)照組的選擇方法，病例組與對(duì)照組的可比性，暴露評(píng)估3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高質(zhì)量越好，最高10分。本研究>7分定義為高質(zhì)量文獻(xiàn)；4～6分定義為中質(zhì)量文獻(xiàn)；<4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata 11.0軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)最后入選的文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并計(jì)算異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量I2，當(dāng)I2<50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型，I2≥50%時(shí)應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，并探討納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性來(lái)源。計(jì)算各文獻(xiàn)加權(quán)均數(shù)差(WMD)和95%CI，并繪制森林圖等，最后采用“漏斗圖”法和Begg＇s 檢驗(yàn)法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果初步檢索到文獻(xiàn)135篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要排除104篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)閱讀全文后，排除22篇文獻(xiàn)，包括綜述或信件5篇；未說(shuō)明SCH定義3篇；未提供血清TSH或C-IMT檢測(cè)方法3篇；數(shù)據(jù)不全或以中位數(shù)表示等無(wú)法利用11篇。最終共納入9篇文獻(xiàn)[7-15]，累計(jì)樣本量4 551例(見表1)。

表1　納入文獻(xiàn)的基本情況Table 1　General information of the included studies

注：SCH=亞臨床甲狀腺功能減退，TSH=促甲狀腺激素，C-IMT=頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度；-為未提供數(shù)據(jù)；▲數(shù)據(jù)以中位數(shù)(全距)表示

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1SCH與C-IMT的關(guān)系將納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)I2=87.9%，說(shuō)明各文獻(xiàn)研究結(jié)果之間存在嚴(yán)重異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行合并。結(jié)果顯示SCH組與正常對(duì)照組的C-IMT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.05，95%CI(0.02，0.07)，見圖1〕。

2.2.2按年齡分層研究SCH與C-IMT的關(guān)系以60歲為界將納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象按平均年齡分層進(jìn)行亞組分析：經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)<60歲SCH組與正常對(duì)照組比較C-IMT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.06，95%CI(0.01，0.10)〕。而≥60歲SCH組與正常對(duì)照組比較C-IMT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.01，95%CI(-0.01，0.03)，見圖2〕。

2.2.3按研究對(duì)象來(lái)源分層分析SCH與C-IMT的關(guān)系按照各文獻(xiàn)研究對(duì)象來(lái)源分為醫(yī)院來(lái)源及社區(qū)來(lái)源，醫(yī)院來(lái)源的研究對(duì)象經(jīng)合并后發(fā)現(xiàn)SCH組與正常對(duì)照組比較C-IMT間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.07，95%CI(0.02，0.11)〕。社區(qū)來(lái)源的研究對(duì)象經(jīng)合并后發(fā)現(xiàn)SCH組與正常對(duì)照組比較C-IMT間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.00，95%CI(-0.02，0.02)，見圖3〕。

2.2.4按SCH患者TSH水平分層分析SCH與C-IMT的關(guān)系納入研究的文獻(xiàn)中有1篇未提供SCH組的平均或中位TSH水平，故將其余8篇文獻(xiàn)中SCH患者分為TSH水平<10 mU/L組和TSH水平≥10 mU/L組，并分析SCH者與正常者C-IMT情況。TSH水平≥10 mU/L組經(jīng)合并后發(fā)現(xiàn)SCH組與正常對(duì)照組比較C-IMT間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.08，95%CI(0.05，0.12)〕。TSH水平<10 mU/L組經(jīng)合并后發(fā)現(xiàn)SCH組與正常對(duì)照組比較C-IMT間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.05，95%CI(0.01，0.09)，見圖4〕。

2.3發(fā)表偏倚分析圖形左右對(duì)稱，呈漏斗狀(見圖5)；采用Begg′s檢驗(yàn)法進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估：Begg檢驗(yàn)得出Z=0.94，P=0.348>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1　SCH與C-IMT關(guān)系的森林圖Figure 1　Forest plot for the relationship between SHC and C-IMT

圖2　不同年齡人群SCH與C-IMT關(guān)系的森林圖Figure 2　Forest plot for the relationship between SCH and C-IMT by different age

圖3　不同來(lái)源人群SCH與C-IMT關(guān)系的森林圖Figure 3　Forest plot for the relationship between SCH and C-IMT by different population

圖4　不同TSH水平的SCH與C-IMT關(guān)系的森林圖Figure 4　Forest plot for the relationship between SCH and C-IMT by different TSH level

圖5　發(fā)表偏倚評(píng)估漏斗圖Figure 5　Funnel plot for evaluating the publication bias

3　討論

C-IMT是反映動(dòng)脈粥樣硬化的早期指標(biāo)，可以判斷動(dòng)脈硬化的程度。目前，SCH導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的機(jī)制尚不十分清楚。SCH可能通過(guò)以下幾方面影響C-IMT，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展。(1)SCH患者內(nèi)皮源性一氧化氮生成減少，使血管舒張功能障礙，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[16]；(2)SCH通過(guò)影響凝血因子導(dǎo)致血液呈高凝血狀態(tài)[17]；(3)SCH患者可出現(xiàn)血膽固醇、三酰甘油偏高，低密度脂蛋白下降[18-22]。本研究利用Meta分析方法嘗試綜合評(píng)價(jià)SCH與C-IMT之間的關(guān)系。

本Meta分析結(jié)果表明，SCH與C-IMT關(guān)系的合并WMD為0.05，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明SCH對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚有促進(jìn)作用，提示SCH可能是頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的潛在危險(xiǎn)因素。本Meta分析發(fā)現(xiàn)各文獻(xiàn)研究結(jié)果之間存在嚴(yán)重異質(zhì)性(I2=87.9%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行合并，并按照可能影響各文獻(xiàn)研究結(jié)果異質(zhì)性的因素進(jìn)行分層分析。探討異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，著重考慮患者來(lái)源，患者年齡等方面，根據(jù)WHO以及中國(guó)人口的老齡化標(biāo)準(zhǔn)，將≥60歲患者認(rèn)定為老年人，通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)年齡<60歲的SCH患者C-IMT與正常對(duì)照者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而年齡≥60歲的SCH患者C-IMT與正常對(duì)照者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明SCH對(duì)C-IMT的作用可能主要影響<60歲人群，提示年齡<60歲的SCH患者應(yīng)注意預(yù)防頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，以免導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的發(fā)生。按研究對(duì)象來(lái)源分亞組分析發(fā)現(xiàn)，以醫(yī)院人群來(lái)源的研究中SCH與C-IMT關(guān)系的合并WMD有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而納入的3篇社區(qū)人群來(lái)源的研究并不能確定SCH與C-IMT的關(guān)系。對(duì)研究文獻(xiàn)中SCH患者的平均或中位TSH水平進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，TSH水平≥10 mU/L組合并WMD較TSH水平<10 mU/L組合并WMD大，提示當(dāng)SCH患者TSH≥10 mU/L時(shí)，應(yīng)適當(dāng)治療并注意C-IMT，防止動(dòng)脈硬化的發(fā)生。

目前國(guó)際上并無(wú)統(tǒng)一的TSH檢測(cè)方法及SCH定義的上限值，本Meta分析對(duì)TSH水平是以均數(shù)或中位數(shù)分組的，這可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。此外，Meta分析本身屬于觀察性研究，因此可能受混雜因素的影響而存在偏倚[23]。再有，由于檢索的文獻(xiàn)中有一些研究結(jié)果不完整，分析時(shí)無(wú)法利用，造成了信息的流失。本研究通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)并嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)收集文獻(xiàn)，故選擇偏倚比較小，采用Begg′s檢驗(yàn)法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果提示發(fā)表偏倚較小，這在一定程度上保證了結(jié)果的可靠性。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果表明SCH可能與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚有關(guān)，但考慮到Meta分析的局限性，要確定SCH與C-IMT的關(guān)系還需要大樣本量的前瞻性研究來(lái)支持。

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