亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病的關系研究

秦忠心，劉奇志，蔣守濤，姚 維，劉 浩,鄧 穎

目前已經明確的冠心病危險因素包括年齡、高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病等。近年來研究發現，由于甲狀腺激素水平低下所致的甲狀腺功能減退癥，通過引起代謝及血流動力學紊亂參與了冠狀動脈粥樣硬化的發生與發展。而亞臨床甲狀腺功能減退癥(SH)與冠狀動脈粥樣硬化之間是否存在相關關系尚在探討中。

SH是以血液中促甲狀腺素(TSH)水平升高、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平正常為特點的內分泌代謝性疾病。近年來，隨著內分泌激素檢測水平的提高，血清超敏促甲狀腺素(sTSH)測定的普及和敏感性的提高，此類患者被大量地篩選出來，SH成為一種常見疾病，因其潛在的致病傾向及可能影響相關靶器官的新陳代謝而日漸受到關注。SH患者多無明顯臨床表現，主要依靠實驗室檢查來診斷。但不同的實驗室因所用試劑盒不同，對參考標準也有不同的規定，Walsh等[1]定義的范圍是血清TSH>4.0 mU/L為診斷SH的標準。雖然SH臨床表現不明顯，但可以持續存在或進展為臨床甲狀腺功能減退癥，可能通過引起脂肪代謝及血流動力學紊亂而導致動脈粥樣硬化等嚴重后果，存在心血管疾病潛在危險。目前SH與冠心病的關系仍存在爭議，有必要進行更深入的研究。本研究的目的即是進一步探討SH與冠心病之間的關系。

1　資料與方法

1.1病例入選標準所有病例來自我院住院臨床診斷為冠心病或疑診冠心病者，均同意行冠狀動脈造影(CAG)明確冠狀動脈病變情況。

1.2病例排除標準排除甲狀腺功能亢進癥和臨床甲狀腺功能減退癥、垂體瘤、惡性腫瘤、嚴重的肝腎功能不全、急性心肌梗死、心功能Ⅲ～Ⅳ級者及近3個月服用胺碘酮、碘劑、鋰劑、苯妥英鈉、多潘立酮、甲氧氯普胺等藥物者。

1.3臨床資料選擇2011年1月—2012年2月在我院住院且符合入選標準者149例。其中冠心病組60例中男26例，女34例；平均年齡(63.6±10.5)歲；根據冠狀動脈病變支數分為單支病變組25例，多支病變組35例。對照組89例中男39例，女50例；平均年齡(58.8±10.1)歲；均為經臨床檢查及CAG排除冠心病者。兩組受試者均經詳細詢問病史，并計算體質指數(BMI)。

1.4標本采集及檢測方法在行CAG之前，所有受試者晨起采肘靜脈血4 ml，離心5 min(3 000 r/min)，及時分離血清。應用電化學發光法檢測sTSH、FT3和FT4。試劑盒由羅氏公司提供，參考范圍：sTSH 0.27～4.20 mU/L，FT33.10～6.80 pmol/L，FT412.0～22.0 pmol/L。應用日本OLYMPUS AU2700全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)，試劑盒由北京利德曼和煙臺澳斯幫公司提供。用Sysmex CA1500血凝分析儀測定纖維蛋白原(Fbg)，試劑盒由上海太陽生物公司提供。

2　結果

2.1臨床資料比較兩組患者除年齡、2型糖尿病發生率間差異有統計學意義(P<0.05)外，余指標間差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2SH發生率比較對照組中SH 8例，SH發生率為9.0%；冠心病組中13例，發生率為21.7%，兩組間差異有統計學意義(χ2=4.758,P=0.029)。單支病變組中SH 3例，發生率為12%；多支病變組中SH 10例，發生率為28.6%；單支病變組和多支病變組SH發生率間差異無統計學意義(χ2=2.360,P=0.125)。

2.3甲狀腺功能指標比較冠心病組sTSH水平高于對照組，差異有統計學意義(Z=-2.030,P=0.042)；多支病變組sTSH高于單支病變組，兩組sTSH水平間差異有統計學意義(Z=-2.017,P=0.044)。對照組與冠心病組，單支病變組與多支病變組FT3、FT4水平之間差異均無統計學意義(P>0.05,見表2、3)。

表2冠心病組和對照組甲狀腺功能指標比較
Table2Comparison of thyroid function indicators between CAD and control groups

組別例數FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)sTSH(mU/L)對照組894 56±0 6116 30(14 88，19 00)1 87(1 26，2 99)冠心病組604 45±0 6217 00(15 85，19 01)2 35(1 47，3 62)t(Z)值1 113?-1 097-2 030P值0 2670 2730 042

注：*為t值;FT3=游離三碘甲狀腺原氨酸，FT4=游離甲狀腺素，sTSH=超敏促甲狀腺素

表3單支病變組和多支病變組甲狀腺功能指標比較
Table3Comparison of thyroid function indicators between single-vessel and multivessel groups

組別例數FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)sTSH(mU/L)單支病變組254 41±0 5817 38(16 21，18 92)2 03(1 17，3 02)多支病變組354 47±0 6516 35(15 58，19 13)2 63(2 07，4 41)t(Z)值-0 378?-1 305-2 017P值0 7070 1920 044

注：*為t值

表1　兩組患者臨床資料比較Table 1　Comparison of clinical data between two groups

注：BMI=體質指數，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，ApoA1=載脂蛋白A1，ApoB=載脂蛋白B，Fbg=纖維蛋白原；*為t值，△為χ2值，▲為Z值

2.4SH與甲狀腺功能正常者血脂代謝異常率的比較冠心病組SH患者中血脂代謝異常(TC、TG、LDL-C、HDL-C)11例(11/13)，甲狀腺功能正常患者血脂代謝異常24例(24/47，51.1%)，差異有統計學意義(χ2=4.716，P=0.030)。對照組SH患者中血脂代謝異常者5例(5/8)，甲狀腺功能正?；颊咧醒x異常41例(41/81，50.6%)，差異無統計學意義(χ2=0.073，P=0.787)。

2.5SH患者與甲狀腺功能正?；颊叩难奖容^冠心病組中SH患者TC和ApoB水平與甲狀腺功能正?；颊唛g差異均有統計學意義(P<0.05)，其余TG、HDL、LDL、ApoA1水平間差異無統計學意義(P>0.05)。對照組中SH患者與甲狀腺功能正?；颊叩难奖容^均無統計學差異(P>0.05，見表4、5)。

2.6SH與冠心病及多支病變的相關性多因素Logistic回歸分析結果顯示，SH者發生冠心病的危險性是甲狀腺功能正常者的2.41倍〔OR=2.41，95%CI(0.91，6.38)〕，進一步分析發現SH冠心病者發生多支病變危險性是甲狀腺功能正常者的2.93倍〔OR=2.93,95%CI(0.72，12.04)〕。

表4　對照組SH與甲狀腺功能正常者血脂水平比較(mmol/L)Table 4　Comparison of lipid indexes between normal thyroid function and reduce patients in control group

注：*為Z值

表5　冠心病組SH與甲狀腺功能正常者血脂水平比較(mmol/L)Table 5　Comparison of lipid indexes between normal thyroid function and reduce patients in CAD group

注：*為Z值

3　討論

心血管系統是甲狀腺激素的重要靶器官之一，SH已證實與冠狀動脈粥樣硬化有很大的關系，因SH患者一般具有明顯的乏力、怕冷、反應遲鈍、嗜睡、抑郁、便秘、顏面水腫、聲音嘶啞及毛發稀疏等臨床癥狀，易被臨床發現，而僅有sTSH升高、FT3和FT4在正常范圍內的SH患者，因其無明顯臨床癥狀，易被忽視。目前采用高靈敏度的化學發光法檢測sTSH，被發現的SH患者逐漸增多。SH的發病率為1%～10%，在年齡超過60歲婦女中的發病率接近15%[2-4]。美國健康營養調查(NHANES Ⅲ)報告顯示，SH檢出率為4.3%，成年女性為5.8%，男性為3.4%[5]。中國醫科大學報告我國農村社區SH患病率為3.2%，男性為2.8%，女性為3.3%[6]。

多項研究顯示，SH的患者發生冠心病的危險性高于甲狀腺功能正常者[7]。Walsh等[1]調查了2 108例受試者，對受試者進行了20年的隨訪，測定其血漿樣本。橫斷面分析發現，其中有5.6%的合并SH的受試者發生冠心病的可能性高于甲狀腺功能正常的受試者。進一步對101例SH患者的縱向分析發現，其心血管疾病死亡率或發生冠心病事件的危險性升高。Kvetny等[8]研究顯示，在50歲以下的男性中SH患者發生心血管疾病的危險性明顯高于甲狀腺功能正常者。Rodondi等[9]對過去14項觀察研究進行系統的綜合分析得出，SH能增加患冠心病的風險。本研究結果顯示，冠心病組SH發生率為21.7%。經多因素回歸分析，校正其他冠心病危險因素后顯示SH者發生冠心病的危險性是甲狀腺功能正常者的2.41倍。

本研究進一步把冠心病組患者分為多支病變組和單支病變組，通過分析發現多支病變組的SH發生率明顯高于對照組，對甲狀腺功能水平進行比較，發現多支病變組sTSH水平明顯高于對照組和單支病變組。Auer等[10]和Yun等[11]通過對行冠狀動脈造影的患者運用Gensini′s score對血管病變程度進行分析，發現sTSH水平與冠狀動脈粥樣硬化血管病變程度相關，且高水平sTSH的患者動脈粥樣硬化程度更重，多支血管病變發病率更高。

脂質代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，而SH可引起血清TC、LDL-C、ApoB水平升高。但SH對血脂的影響國內外報道結果不一[2，12]。大多數研究發現SH常伴有血清中致動脈粥樣硬化脂質的改變，表現在TC、LDL-C增高和HDL-C降低。在SH與內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗死等相關性的研究中發現，血脂異常在其間扮演了重要角色[12]。但部分研究如Pirich等[13]的研究卻顯示SH與高脂血癥無相關性。本臨床研究顯示冠心病組SH者血脂代謝異常率明顯高于甲狀腺功能正常者血脂代謝率，非冠心病組中SH者中血脂代謝率與甲狀腺功能正常者間無明顯差異。冠心病組與非冠心病組中血脂水平比較，冠心病組中的SH患者TC、ApoB水平明顯高于甲狀腺功能正常者，而LDL-C在SH者和甲狀腺功能正常者間無明顯差異。其他血脂指標水平均無明顯差別。本臨床研究結果提示SH可引起TC、ApoB、LDL-C水平升高，尤其在冠心病患者中，與相關研究有相似之處，但也有一定的區別，考慮可能與樣本量偏小有關。大量其他的研究及本組研究都可顯示SH與動脈粥樣硬化有相關性，而血脂代謝異?？赡茉谄渲衅鹬匾淖饔?。

關于SH對凝血機制的影響及參與動脈粥樣硬化形成和發展的研究也有少數報道。Müller等[14]的研究證實，SH患者存在高凝狀態，可增加動脈粥樣硬化的危險性。Cantürk等[15]研究結果顯示低纖溶狀態可能也是SH患者患血栓栓塞性疾病的危險因素之一。本臨床研究由于條件所限只選擇了Fbg進行觀察，但結果顯示冠心病組與對照組間無明顯差異。由于這方面的研究資料較少，SH是否對凝血機制有影響及其影響機制如何，目前尚不能明確，有待于進一步研究分析。還有研究發現SH可以升高血清同型半胱氨酸水平，損害血管內皮，從而加速冠狀動脈粥樣硬化的發生和發展[16]。Kvetny等[7]研究發現SH組中超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平明顯高于甲狀腺功能正常組，而炎癥反應對冠心病發展的重要作用已得到臨床公認，hs-CRP是心血管疾病危險因子，與冠心病的發生、發展和預后有著密切的關系[17]。

本組研究發現SH發生率在冠心病及冠心病多支病變中明顯升高，通過回歸分析發現SH與冠心病發生相關。SH可能通過對血脂代謝、凝血機制等多方面影響而參與動脈粥樣硬化的發生和發展過程。本組研究結果提示SH是冠心病的危險因素之一，且與冠狀動脈病變嚴重程度相關。因此，臨床上有必要對冠心病高危人群進行甲狀腺素功能篩查，對中重度SH者建議給予甲狀腺素替代治療。由于目前這種治療的試驗樣本不多，尚需進一步的臨床試驗去驗證。

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