非肥胖2型糖尿病患者發(fā)生非酒精性脂肪性肝病的危險因素分析

葉 婷，孫 侃，常向云，王曉麗，李 軍

隨著人們生活水平的提高、生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖的發(fā)病率逐年上升，且三者互為促進(jìn)或合并存在。研究資料顯示，NAFLD最常發(fā)生于T2DM患者(發(fā)病率為50%)和肥胖者(發(fā)病率為70%)，而T2DM合并肥胖者NAFLD的發(fā)病率幾乎達(dá)到100%[1]，肥胖為T2DM患者發(fā)生NAFLD的預(yù)測指標(biāo)。我國人群以非肥胖體型為特點(diǎn)，大多數(shù)T2DM患者體質(zhì)指數(shù)(BMI)偏低，因此，本研究旨在探討非肥胖T2DM患者發(fā)生NAFLD的危險因素。

1　對象與方法

1.1研究對象選擇2011年1月—2012年6月在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院一附院內(nèi)分泌科住院治療的非肥胖T2DM患者188例為研究對象，病程3個月～6年，年齡30～69歲，BMI<28.0 kg/m2。肥胖的診斷依據(jù)2003年《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》：BMI<18.5 kg/m2為消瘦，18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2為標(biāo)準(zhǔn)，24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖；T2DM的診斷依據(jù)1999年WHO亞太地區(qū)糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)；NAFLD的診斷依據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。188例患者均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：未使用胰島素治療，無嚴(yán)重感染及糖尿病急性并發(fā)癥，無長期飲酒史，無病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病，無嚴(yán)重腎功能不全，無嚴(yán)重心臟病及其他嚴(yán)重疾病。采用同一部儀器對所有患者進(jìn)行腹部B超檢查，未合并NAFLD者92例納入對照組，合并NAFLD者96例納入觀察組。

1.2方法回顧性分析所有患者的臨床資料，對相關(guān)的觀察指標(biāo)進(jìn)行單因素分析和多因素分析。

1.3觀察指標(biāo)(1)記錄患者的性別、年齡、病程及血壓情況，測量其身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，計算BMI及腰臀比；(2)患者保持原有飲食習(xí)慣，隔日清晨采取空腹肘靜脈血，檢測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(Fins)、C肽、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)水平；(3)餐后2 h采集肘靜脈血檢測餐后2 h血糖；(4)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的評估采用HOMA穩(wěn)態(tài)模型，HOMA-IR=FPG(mmol/L)×Fins(mU/L)/22.5，參考值為1[2]，數(shù)值越大表示胰島素抵抗程度越嚴(yán)重。

2　結(jié)果

2.1NAFLD發(fā)生情況對照組中男47例，女45例；觀察組中男50例，女46例，兩組性別構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.019，P>0.05)。非肥胖T2DM患者NAFLD發(fā)生率為51.1%(96/188)，其中男性為51.5%(50/97)，女性為50.5%(46/91)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.019，P>0.05)。

2.2兩組觀察指標(biāo)比較兩組腰臀比及FPG、TG、HDL水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.3多因素分析以性別(男=0,女=1)、年齡、病程、收縮壓、舒張壓及上述觀察指標(biāo)為自變量，以是否發(fā)生NAFLD為因變量(否=0，是=1)進(jìn)行非條件多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腰臀比、TG及HOMA-IR對Logistic回歸方程的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2非肥胖T2DM患者發(fā)生NAFLD的非條件多因素Logistic回歸分析
Table2Unconditional multi-factor Logistic regression analysis of non-obese T2DM patients with NAFLD

相關(guān)因素βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)腰臀比6 003 004 000 041 42(1 13，1 65)TG0 310 126 780 001 37(1 08，1 74)HOMA-IR0 210 115 210 031 01(0 98，1 04)

表1　兩組觀察指標(biāo)比較Table 1　Comparison of observation indexes between the two groups

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)PG=空腹血糖，F(xiàn)ins=空腹胰島素，HbA1c=糖化血紅蛋白，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)

3　討論

NAFLD是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易患性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病(ALD)相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌[3-4]。早期研究多認(rèn)為NAFLD僅是一種病理性改變，無需進(jìn)行特殊治療。近年來關(guān)于肥胖T2DM患者發(fā)生NAFLD的危險因素的研究報道較多，T2DM患者發(fā)生NAFLD的危險性已受到臨床醫(yī)務(wù)工作者廣泛關(guān)注，認(rèn)識到NAFLD并不是一種良性或靜止性病變，其可在短期內(nèi)發(fā)展為不可逆性肝損傷，肝纖維化發(fā)生率約為25%，其中1.5%～8.0%的患者可進(jìn)展為肝硬化[5]。本研究選擇非肥胖T2DM患者(BMI<28.0 kg/m2)作為研究對象，排除肥胖因素影響后分析其發(fā)生NAFLD的危險因素，可能更符合我國人群特點(diǎn)，實(shí)際意義較好。

本研究結(jié)果顯示，非肥胖T2DM患者NAFLD發(fā)生率為51.1%，遠(yuǎn)高于普通人群，與文獻(xiàn)報道一致[6]。兩組腰臀比及FPG、TG、HDL水平比較，差異均有顯著性；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腰臀比、TG、HOMA-IR為非肥胖T2DM患者發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險因素。腰臀比主要反映腰圍的變化，其值增大可反映出內(nèi)臟脂肪堆積；研究表明，腹部脂肪堆積是肝內(nèi)脂肪含量增加的重要預(yù)測因子[7]。提示對于非肥胖T2DM患者而言，腹部脂肪堆積增加者NAFLD發(fā)生危險性增高。臨床工作中將腰圍測量作為常規(guī)檢查項(xiàng)目是必要的，且應(yīng)定期監(jiān)測其變化，腰圍持續(xù)增加者應(yīng)及時行腹部B超檢查，警惕NAFLD的發(fā)生或達(dá)到早期預(yù)防及治療的目的。

IR是目前公認(rèn)的NAFLD發(fā)病的最重要環(huán)節(jié)，主要通過加強(qiáng)周圍組織脂肪分解及形成高胰島素血癥對肝細(xì)胞造成“第1次打擊”。T2DM患者普遍存在IR，作用部位主要為利用葡萄糖功能的器官，作用于肝臟可表現(xiàn)為胰島素抑制血糖生成功能下降，肝臟內(nèi)糖異生增加，進(jìn)而使FPG升高，刺激胰島分泌胰島素增加，引起高胰島素血癥。任習(xí)芳等[8]研究結(jié)果顯示，IR與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，本研究結(jié)果與其基本一致。另外，IR時血胰島素水平升高、脂肪組織分解且釋放游離脂肪酸增多，而脂肪酸的氧化受抑制，增多的脂肪酸可直接經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，造成肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積；同時抑制胰島素的受體后信號傳導(dǎo)通路并減少胰島素的清除，進(jìn)一步加重IR，形成惡性循環(huán)[9]。研究表明，肝內(nèi)脂肪堆積與高胰島素血癥形成密切相關(guān)，且這種相關(guān)性在校正了肥胖因素后依然存在[10]。因此，對于非肥胖T2DM合并NAFLD患者的治療而言，改善IR可有效延緩其病情進(jìn)展，可根據(jù)患者情況選擇二甲雙胍類或噻唑烷二酮類胰島素增敏劑進(jìn)行治療[11]。

高脂血癥與T2DM一樣，均是NAFLD的重要危險因素，以TG升高為主的血脂代謝紊亂與NAFLD患者肝內(nèi)TG沉積的病理改變相一致，高TG血癥較高TC血癥患者發(fā)生NAFLD的危險性更大[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組TG水平明顯高于對照組，而HDL水平明顯低于對照組，且TG水平升高為非肥胖T2DM患者發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險因素，表明非肥胖T2DM合并NAFLD患者同樣存在血脂代謝紊亂，調(diào)脂治療在臨床治療中顯得尤為重要。調(diào)脂藥可以迅速糾正血脂代謝紊亂，進(jìn)而改善肝臟的脂肪變性程度，且應(yīng)用正常劑量他汀類藥物治療不增加肝臟毒性[13-14]。

值得注意的是，血糖控制欠佳的T2DM患者，胰島素的不足將促進(jìn)脂肪分解，產(chǎn)生的大量游離脂肪酸被肝臟攝取后TG合成增加，導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪積聚，但本研究中FPG、餐后2 h血糖、HbA1c均未能進(jìn)入Logistic回歸方程，可能與本組研究對象均為非肥胖患者，不能完全排除肥胖因素的影響有關(guān)，有待進(jìn)一步研究觀察。

綜上所述，非肥胖T2DM患者NAFLD發(fā)生率較高，與肥胖T2DM患者一樣存在IR、高胰島素血癥及血脂代謝紊亂，腰臀比增大、TG水平及HOMA-IR增高是非肥胖T2DM患者發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險因素。非肥胖T2DM患者要同樣重視改善IR、糾正血脂代謝紊亂，注意低脂飲食及合理的藥物干預(yù)，同時注意腰圍變化，腰臀比增大者應(yīng)及時進(jìn)行腹部B超及肝功能檢查，以期早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療。

1龐淑珍，吳愛華，蔡中起，等.非酒精性脂肪肝病研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2008，24(1)：70-72.

2張家慶.HOMA2-IR是個較好的胰島素抵抗指數(shù)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21(4)：304-305.

3Farrell GC，Larter CZ.Nonalcoholic fatty liver disease：from steatosis to cirrhosis[J].Hepatology，2006，43(2 Suppl 1)：S99-S112.

4de Alwis NM，Day CP.Non-alcoholic fatty liver disease：the mist gradually clears[J].J Hepatol，2008，48(Suppl 1)：S104-S112.

5Adams LA，Angulo P，Lindou KD.Nonacloholic fatty liver disease[J].Can Med Assoc J，2005，172(7)：899-905.

6Targher G，Bertolini L，Padovani R，et al.Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care，2007，30(5)：1212-1218.

7魏雙琴，韓樹堂.非酒精性脂肪性肝病患者腰臀比測量的意義[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2006，19(1)：51-53.

8任習(xí)芳，艾耀偉，潘志紅，等.非酒精性脂肪肝血尿酸水平與胰島素抵抗的相關(guān)性[J].世界華人消化雜志，2012，20(25)：2410-2413.

9Neuschwander-Tetri BA.Nonalcoholic steatohepatitis and the metabolic syndrome[J].Am J Med Sci，2005，330(6)：326-335.

10Kotronen A，Westerbacka J，Bergholm R，et al.Liver fat in the metabolic syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(9)：3490-3497.

11李春君，張秋梅，于德民.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的治療[J].藥品評價，2011，8(7)：34-37，43.

12Angulo P.Nonalcoholic fatty liver disease[J].N Engl J Med，2002，346(16)：1221-1231.

13Chalasani N.Statins and hepatotoxicity：focus on patients with fatty liver[J].Hepatology，2005，41(4)：690-695.

14范書英，王勇.強(qiáng)化他汀與聯(lián)合調(diào)脂：降脂幅度相同，獲益卻不同[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(5)：1554.