急性心肌梗死患者基質金屬蛋白酶-9水平與急診介入術中無復流的關系研究

王 環，趙鳳琴

無復流 (no-reflow) 現象是指急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI) 患者在經皮冠狀動脈介入治療(percutaneuos coronary intervention，PCI)后，雖然梗死相關動脈已開通，但心肌仍無灌注或灌注不良。無復流現象嚴重影響了AMI患者的心功能及預后[1-3]。近年研究表明一些炎癥因子、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)與心肌梗死的發生相關。本研究旨在探討MMP-9、C反應蛋白(CRP)與急性心肌缺血再灌注后無復流現象發生的關系，探討無復流發生的相關危險因素。

1　資料與方法

1.1一般資料共入選2011年3月—2012年8月在遼寧醫學院附屬第三醫院行急診PCI的ST段抬高型心肌梗死患者83例，均符合《中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012》中急診PCI的適應證，無復流的診斷標準為梗死相關動脈在球囊充分擴張或植入支架后前向血流達TIMI2級及以下。根據PCI中是否發生無復流分為無復流組(17例)和正常血流組(66例)。

1.2方法患者入院后即刻嚼服拜阿司匹林片300 mg，氯吡格雷300～600 mg；PCI時從橈動脈或股動脈入路，在球囊擴張前根據血栓負荷情況使用ZEEK血栓抽吸導管及冠狀動脈內注射替羅非班，總量不超過20 μg/kg。術后常規口服拜阿司匹林片100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，低分子肝素鈉5 000 U皮下注射，1 次/12 h，使用5～7 d。其他輔助藥物包括β-受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)。

1.3檢測指標入院即刻床旁抽靜脈血5 ml，置于含肝素抗凝劑的離心管中，離心(1 000 r/min，15 min)，-20 ℃保存備用。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗測定MMP-9水平，試劑盒購自上海繼錦化學科技有限公司，操作步驟按照試劑盒說明進行。采用免疫比濁法測定CRP及心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平。

2　結果

2.1兩組患者的年齡、性別、吸煙率及高血壓、高脂血癥、糖尿病發生率，心功能Killip分級、胸痛至球囊擴張時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2無復流組患者血漿MMP-9、CRP、cTnI水平均高于正常血流組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3無復流組MMP-9與cTnI水平呈正相關(r=0.290，P=0.008)；MMP-9、cTnI和CRP水平無相關性(r=0.018、0.139，P=0.872)。

表2　兩組患者MMP-9、CRP及cTnI水平比較Table 2　Comparison of MMP-9，CRP and cTnI between two groups

注：MMP-9=基質金屬蛋白酶-9，CRP=C反應蛋白，cTnI=肌鈣蛋白I

表1　兩組患者一般資料比較Table 1　Comparison of clinical data between two groups

注：*為t值

3　討論

無復流現象是指冠狀動脈閉塞、血流中斷后，經過PCI開通梗死相關動脈后而無心肌組織的有效灌注現象，冠狀動脈原狹窄病變處無夾層、無血栓、無痙攣、無明顯的殘余狹窄，冠狀動脈造影表現為冠狀動脈血流明顯減慢(TIMI 1～2級)。無復流現象是AMI患者在PCI后常見而又嚴重的并發癥，是影響患者預后的重要因素之一，無復流的持續存在與心力衰竭發生率升高有關，而且增加了死亡率。研究表明，無復流區域的心肌毛細血管的結構受到破壞，可能與血管內皮腫脹、組織的壓迫、心肌細胞的水腫及中性粒細胞的浸潤有關。冠狀動脈的再灌注損傷[4-5]、微血栓或小動脈血栓、組織因子釋放等與無復流有關。近年來也有研究結果顯示，缺血時間、缺血程度和梗死面積、再灌注時間的長短、年齡、糖尿病、高脂血癥均是無復流的相關因素[6-7]，另外，梗死相關動脈為粗大的右冠狀動脈易發生無復流現象。多因素參與急診PCI無復流的發生過程，有針對性的個體化策略是未來的治療方向[8]。因此，探討無復流的機制及獨立的預測因子，從根本上有效防治無復流至關重要。目前，血管擴張劑[9]、血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑[10]、血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物、血栓抽吸裝置可在一定程度上預防和治療無復流。

MMP-9在血管重塑和斑塊破裂過程中發揮著重要作用，與冠心病的發生和發展密切相關[11-13]。在冠狀動脈粥樣硬化斑塊血管平滑肌細胞及聚集的巨噬細胞內可誘導MMP-9表達，尤其在不穩定動脈粥樣斑塊中MMP-9的水平較高，酶的活性明顯增加，降解細胞外基質，使纖維帽變薄，促進斑塊破裂。MMP-9不僅影響斑塊的穩定性，而且參與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及心肌梗死后心肌重構的發生及過程[14-15]。近年來冠狀動脈介入治療過程中球囊擴張及支架植入等操作導致斑塊損傷后炎癥反應、血小板活性激活及無復流現象受到學者們的關注。然而，MMP-9在AMI介入術無復流患者中的變化尚不十分明確。本研究結果表明，無復流患者的血漿MMP-9、CRP、cTnI水平均高于正常血流組，提示無復流多發生于心肌梗死面積較大及心功能不全者，同時也提示炎癥反應可能參與無復流現象的發生過程。相關分析提示無復流組患者CRP與MMP-9無相關性，這可能由于兩者作用方式不同，兩者的升高可能從不同方面顯示了斑塊的不穩定性。無復流組MMP-9和cTnI水平呈正相關，說明在一定程度上聯合MMP-9和cTnI可成為無復流的預測因子。無復流患者經過積極處理，冠狀動脈血流基本能恢復正常，但住院時間較正常血流組明顯延長。

總之，PCI術前聯合血漿MMP-9、CRP及cTnI水平檢測對預測PCI術中無復流的發生可能具有重要的臨床價值，從而進一步預防PCI術中無復流現象的發生，減少近遠期心臟不良事件。

1Niccoli G,Burzotta F,Galiuto L,et al.Myocardial no-reflow in humans[J].Am Coll Cardiol,2009,54(4):281-292.

2Rezkalla SH,Kloner RA.Coronary no-reflow phenomenon:from the experimental laboratory to the mayocardiac catheterization laboratory[J].Catheter Cardiovasc Interv,2008,72(7):950-957.

3Brosh D,Assali AR,Mager A,et al.Effect of no-reflow during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction on six month mortality [J].Am Cardiol,2007,99(4):442-445.

4Kirma C,IzgiA,Dundar C,et al.Clinical and procedural predictors of no-reflow phenomenon after primary percutaneous coronary interventions:experience at a single center[J].Circ J,2008,72(5):716-721.

5Yun KH，Shin IS，Shin SN，et al.Effect of previous statin therapy in patients with acute coronary syndrome and percutaneuos coronary intervention[J].Korean Circ J,2011,41(8):458-463.

6孫菁,沈洪.急性心肌梗死患者冠狀動脈再通后無復流相關因素的分析[J].中國全科醫學,2009,12(40):551-553.

7Eitel I,Nowak M,Stehl C,et al.Endothelin-1 release in acute myocardial infarction as a predictor of long-term prognosis and no-reflow assessed by contrast-enhanced magnetic resonance imaging[J].Am Heart J,2010,159(5):882-890.

8Niccoli G,Burzotta F,Galiuto L,et al.Myocardial no-reflow in humans[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(4):281-292.

9Wilson W,Eccleston D.How to manage no reflow phenomenon with local drug delivery via a rapid exchange catheter[J].Catheter Cardiovasc Interv,2011，77(2):217-219.

10Friedland S,Eisenberg MJ,Shimony A,et al.Meta-analysis of randomized controlled trials of intracoronary versus intravenous administration of glycoprotein IIb /IIIa inhibitors during percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome[J].Am J Cardiol,2011,108(9):1244-1251.

11韓華峰，楊文東.瑞舒伐他汀短期治療急性冠脈綜合征患者血清MMP-9水平變化研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(4)：595.

12Mahajan N,Malik N,Bahl A,et al.Correlation among soluble markers and severity of disease in non-diabetic subjects with premature coronary artery disease[J].Mol Cell Biochem,2009,330(1):201-209.

13Gostiljac D,Dordevi PB,Djuri D,et al.The importance of defining serum MMP-9 concentration in diabetics as an early marker of the rupture of atheromatous plaque in acute coronary syndrome[J].Acta Physiol Hung,2011,98(1):91-97.

14Yamamoto D,Takai S.Pharmacological implications of MMP-9 inhibition by ACE inhibitors[J].Curr Med Chem,2009,21(16):1349-1354.

15Biolo A,Fisch M,Balog J,et al.Episodes of acute heart failure syndrome are associated with increased levels of troponin and extracellular matrix markers[J].Cim Hcart Fail,2010,3(1):44-50.