肝豆狀核變性臨床特點分析

王東旭，林連捷，鄭長青，林 艷，曹 男，丁楠楠，金一鳴

肝豆狀核變性(HLD)又名Wilson病(WD)，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病，是由ATP7B基因突變導致機體銅代謝異常，過量的銅沉積在肝臟和腦等組織中而引起一系列臨床表現的綜合征[1-2]。世界范圍內，HLD發病率為1/30 000～1/100 000[3]，好發于兒童及青少年，多數患者在5～35歲發病，隨著診療水平的提高，近年報道的<5歲及>40歲的HLD患者越來越多[4]。由于HLD臨床表現多種多樣，發病隱匿，尤其是以單個臟器損害癥狀為首發表現的患者更容易造成誤診或延誤診治，早期診斷與治療對患者的預后具有非常重要的意義。本研究通過回顧性分析我院收治的44例首診為HLD患者的臨床資料，旨在提高臨床醫生對該病的認識，指導該病的早期診斷，減少誤診。

1　資料與方法

1.1一般資料我院2005年2月—2010年4月收治的首診為HLD患者共44例，其中男21例，女23例，男女比例為1∶1.10；年齡4～74歲，平均(15.4±12.4)歲，其中0～14歲者29例(66%)，15～40歲者13例(30%)，>40歲者2例(4%)；僅有1例患者有明確家族史。

1.2診斷標準根據Stemlieb診斷標準[5]，至少具備以下2項者可以確診：(1)有肝病史和肝病癥狀；(2)肉眼或裂隙燈下角膜色素環(K-F環)陽性；(3)血清銅藍蛋白(CER)水平降低；(4)出現震顫、肌強直及面具樣面容等神經系統表現。非典型病例結合患者臨床表現、實驗室檢查銅代謝異常，以24 h尿銅排泄增多、血銅減少、D-青霉胺治療有效及陽性家族史明確診斷。

1.3方法回顧性分析44例患者的臨床資料，內容包括病程、首發癥狀、伴隨癥狀、實驗室檢查及影像學檢查等，根據患者的首發表現分為3型：肝病型、神經型及其他型。

2　結果

2.1臨床表現本組44例患者中肝病型31例(占71%)，神經型8例(占18%)，其他型5例(占11%)；少數患者為急性起病，多數為慢性起病，病程為2 d～10年，平均為18.4個月。

2.1.1肝病型首發癥狀：腹脹10例(32%)，乏力9例(29%)，嘔吐8例(26%)，茶色尿7例(23%)，食欲不振5例(16%)，黃疸5例(16%)，惡心、腹痛4例(13%)，鼻出血、牙齦出血3例(10%)，腹瀉1例(3%)，黑便1例(3%)，部分患者同時存在多種癥狀；共11例患者伴有神經系統表現：頭痛5例，肌無力3例，雙手不自主顫動1例，步態不穩1例，共濟失調1例。

2.1.2神經型首發癥狀：口角歪斜4例(50%)，吐字不清4例(50%)，流涎2例(25%)，頭痛2例(25%)，肌無力2例(25%)，步態不穩1例(12%)，手足顫動1例(12%)，共濟失調1例(12%)，部分患者同時存在多種癥狀；共3例患者伴有消化系統表現：乏力1例，食欲不振1例，食欲不振、茶色尿、腹脹及鼻出血1例。

2.1.3其他型首發癥狀：雙下肢皮疹3例，反復陣發性呼吸困難1例，血尿1例。

2.2實驗室檢查共22例患者進行了K-F環檢查，其中肝病型16例，神經型5例，其他型1例。K-F環檢查陽性率為91%(20/22)，其中肝病型K-F環檢查陽性率為88%(14/16)，其他兩型均為100%。其他實驗室檢查指標陽性率見表1。肝病型患者與神經型患者實驗室檢查指標比較，CER、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、直接膽紅素(DBiL)、間接膽紅素(IBiL)水平及凝血酶原時間(PT)間差異均有統計學意義(P<0.05)，尿銅、血銅、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)、纖維蛋白原(FIB)水平及活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)間差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表1肝豆狀核變性患者實驗室檢查指標陽性率(n=44)
Table1Positive rate of laboratory parameters to the patients with hepatolenticular degeneration

指標參考值n/N陽性率(%)指標參考值n/N陽性率(%)CER(mg/L)<20040/4393TBiL(μmol/L)>20 515/4335尿銅(μg/24h)>10023/2785DBiL(μmol/L)>8 615/4335血銅(μmol/L)<6319/3161IBiL(μmol/L)>11 918/4342ALT(U/L)>4022/4351PT(s)>13 521/3658AST(U/L)>3423/4156APTT(s)>37 018/3650ALP(U/L)>15024/4257FIB(g/L)<2 020/3656γ-GT(U/L)>6421/4349TT(s)>19 514/3441

注：n/N=陽性例數/檢查例數；CER=銅藍蛋白，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天冬氨酸氨基轉移酶，ALP=堿性磷酸酶，γ-GT=γ-谷氨酰轉移酶，TBiL=總膽紅素，DBiL=直接膽紅素，IBiL=間接膽紅素，PT=凝血酶原時間，APTT=活化部分凝血酶時間，FIB=纖維蛋白原，TT=凝血酶時間

表2　肝病型患者與神經型患者的實驗室檢查指標比較Table 2　Comparison of laboratory parameters between hepatic-type and neural-type patients

2.3影像學檢查

2.3.1超聲共38例患者進行了腹部超聲檢查，檢查異常率為92%(35/38)，其中彌漫性肝損傷/肝硬化27例(77%)，腹腔積液17例(48%)，脾腫大14例(40%)，肝腫大7例(20%)， 肝內膽管結石/膽囊結石5例(14%)，腹腔/脾門淋巴結腫大5例(14%)，膽囊炎2例(6%)，部分患者存在多發腹部病變。

2.3.2MRI共21例患者進行了顱腦MRI檢查，檢查異常率為44%(9/21)，其中累及尾狀核7例(78%)，豆狀核6例(67%)，丘腦5例(56%)，中腦、腦橋、側腦室、枕葉各2例(22%)，腦干、顳葉各1例(11%)，部分患者存在多部位腦部異常。

2.4誤診情況本組44例患者中29例患者存在誤診情況，誤診率為66%，其中誤診為肝炎9例，肝硬化5例，過敏性紫癜、急性肝功能衰竭、腹膜炎、重癥肌無力各2例，腦梗死、顱內感染、癲癇、嗜血細胞綜合征、血小板減少、哮喘、系統性紅斑狼瘡各1例。

3　討論

HLD是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙所引起的全身性疾病，其基因定位在染色體13q14.3～21.1，稱為ATP7B基因。到目前為止，已發現ATP7B基因有300多種突變，但并非每種基因突變都會致病，ATP7B 的常見突變有明顯的種族差異性，歐洲人主要以H1069Q變異為主，亞洲人最常見的突變為R778L[1]。ATP7B基因編碼一種銅轉運P型ATP 酶，其突變導致銅與前銅藍蛋白結合，使轉運蛋白銅藍蛋白減少，大量未經結合的銅進入血循環，沉積于多個組織器官，引起多系統病變。根據既往文獻報道，最常受累的器官為肝臟、腦、角膜；此外，還可累及腎臟、胰腺、皮膚、心臟及血液系統[6]，患者多于青少年起病。本組44例HLD患者中14歲以下者占69%，且肝病型患者占70%，與以往報道的40%～78%的HLD患者以肝功能損傷為首發癥狀一致[7]。有研究表明，HLD患者發病年齡越小，以肝功能損傷起病者越多，且多為急肝功能損傷，嚴重者表現為重癥肝炎或急性肝衰竭[8]。本組有2例患者年齡超過40歲，最高年齡為74歲，故在臨床工作中不應忽視高齡HLD患者的正確診斷與治療。

K-F環最早由德國眼科專家Kayser(1902年)和Fleischer(1903年)分別報道而得名，是位于角膜緣的棕色色素環(也可呈黃綠色、寶石紅或深藍色)[9]，主要是由于銅沉積于角膜后彈力層形成。本組有91%的患者K-F環檢查陽性，有文獻報道，當患者以肝功能損傷為主而無神經系統損傷時K-F環陽性檢出率僅為44%～62%[10]。因此，K-F環檢查陰性的患者不能完全排除HLD的診斷，需結合其他指標進一步指導治療。此外，在一些慢性疾病及新生兒膽汁淤積性疾病中也可出現K-F環檢查陽性。

HLD患者在銅代謝指標、肝功能及凝血指標方面會出現不同程度的異常，本組亞組分析結果顯示，肝病型患者與神經型患者的CER、AST、ALT、PT及TBiL、DBiL、IBiL水平間均有顯著性差異，表明肝病型患者較神經型患者的肝功能損傷程度更為嚴重，肝臟的合成能力及代謝水平明顯下降；且全部患者中的57%存在ALP水平升高，49%存在γ-GT水平升高，表明部分患者存在肝內膽汁淤積，可能與大量銅沉積于肝細胞、肝細胞腫脹或硬化結節壓迫肝內膽管有關。有研究表明，銅沉積引起的氧化應激反應是導致HLD患者肝功能損傷的主要原因之一[11]，而氧化應激能夠降低肝細胞分泌膽汁的功能，引起肝內膽汁淤積[12]。CER水平下降可反映銅代謝異常，是診斷HLD的重要依據，約96%的HLD患者血清CER水平降低(<200 mg/L)[13]，本組中有93%的患者CER水平降低。但是，CER水平降低可能與基因變異引起的無銅藍蛋白血癥或低銅藍蛋白血癥相關[14]，還可見于腎病綜合征、慢性活動性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、某些物質吸收不良綜合征等；CER是一種急相反應蛋白，部分HLD患者可由于感染或炎癥而造成血清CER正常或升高[15]，故應辨證看待CER在本病中的變化。本組中有85%的患者存在24 h尿銅異常，而對24 h尿銅異常不明顯者可行青霉胺試驗(一次性口服青霉胺0.5 g，若6 h尿>300 μg有診斷意義)[16]，由于其采集方便而在療效觀察及復查中占有重要地位。

從影像學檢查結果看，92%的HLD患者腹部超聲可見異常，且彌漫性肝損傷/肝硬化的比例達77%，這對早期發現患者肝實質的改變有著重要的意義，亦有學者建議采用肝腎超聲聯合檢查以明確肝腎受損情況，從而為HLD的診斷和病情評價提供參考；Sinha等[17]研究表明，顱腦MRI檢查可用以評估HLD患者病情，且使用青霉胺治療后的患者顱腦MRI影像學表現較治療前明顯改善[18]。

本組患者的誤診率為66%，考慮原因主要有以下幾個方面：(1)患者起病隱匿，首發癥狀不一，且常涉及多個器官或系統，缺乏特異性表現，而臨床醫生對本病的認識不足，思維局限，加之本病發病率較低，正確診斷較為困難；(2)臨床醫生在診療過程中忽視陽性家族史及K-F環、銅藍蛋白等銅代謝指標的檢查，易造成誤診或延誤診治；(3)我國是乙型肝炎高發國家，部分HLD患者常合并慢性乙型肝炎、肝硬化，容易掩蓋HLD病情而造成漏診。

HLD作為少數可以有效控制的遺傳性疾病，其病情輕重與銅在體內的蓄積量及時間長短密切相關[19-20]，而與基因突變的類型相關性不大[21]，因此早期診斷與治療對HLD患者具有重要意義。臨床醫生應加強對本病的認識，拓展思維，對于經長期治療仍不見好轉的慢性肝病，尤其是青少年肝硬化、既往有HLD家族史的肝病患者以及不明原因的肢體震顫、吐字不清、肌無力、共濟失調、性格改變、溶血性貧血、血尿、皮疹等應警惕HLD的可能，及時行K-F環、血清CER、腹部超聲及顱腦MRI等檢查，必要時行肝銅含量測定及基因檢測，盡早明確診斷，并給予患者低銅飲食及驅銅治療，以改善患者的預后。 但本組部分患者檢查項目不全面，且為單中心的回顧性研究，存在一定的局限性，有待今后開展更多大規模多中心共同參與的研究，加強對患者的隨訪，獲取更全面的臨床資料，以進一步提高對HLD的認識，指導其診斷和治療。

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