伊立替康聯合雷替曲塞在晚期結直腸癌二線化療中的療效及安全性研究

周建紅，李桂生，李高峰，黃 建

全球每年約有一百萬患者被診斷為結直腸癌，其中約有50%最后發展為晚期[1]。晚期腸癌一線化療主要為含氟尿嘧啶的聯合(FOLFOX)方案，一線治療后對氟尿嘧啶耐藥者二線已沒必要繼續使用氟尿嘧啶。雷替曲塞(raltitrexed)是一種新型的胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)抑制劑，雖與5-氟尿嘧啶(5-FU)同樣作用于TS，但是無交叉耐藥，在一些臨床2、3期研究中顯示了其在晚期結直腸癌中的抗腫瘤活性[2-3]。故從2010年起，我院對以FOLFOX方案一線治療失敗的晚期結直腸癌患者，選擇伊立替康(irinotecan)聯合雷替曲塞二線化療，研究其療效及安全性，現將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1納入及排除標準納入標準：(1)有組織學證實的晚期結直腸癌患者，其轉移病灶不能手術切除；(2)以FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案一線化療后進展；(3)行為狀態(performance status，PS)評分為0～2分，估計生存時間超過3個月；(4)有CT或者MRI可測量的病灶(至少1個病灶直徑>1 cm)；(5)血象、肝腎功能、心電圖檢查顯示無化療禁忌。排除標準：5年內患有其他腫瘤病史，有活動性的感染，或者其他嚴重疾患不適合化療者。

1.2一般資料選擇2010年1月—2012年8月在我院接受伊立替康聯合雷替曲塞方案化療的患者30例，其中男18例，女12例；年齡43～75歲，中位年齡：61歲；PS評分：0分10例，1分18例，2分2例。

1.3方法入選患者開始治療前4周內檢查資料(CT、MRI、骨ECT檢查)完整；治療前1周內行血象、肝腎功能、心電圖等檢查，無化療禁忌。給藥方法：伊立替康：250～300 mg/m2，靜脈滴注1 h/d；雷替曲塞：3 mg/m2，靜脈滴注15 min/d(在伊立替康后1 h使用)；21 d/周期。每2～3個周期評價療效1次，至病情進展或者不能耐受，最多化療6個周期。

1.4療效評價及毒副作用的界定標準化療有效率依據RECIST評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。無進展生存時間(progression-free survival，PFS)定義為：從治療開始到第1次證實疾病進展或者死亡的時間；總生存時間(overall survival，OS)定義為：從治療開始至死亡的時間。一般毒副作用的評價標準采用的是NCI-CTC(3.0版)。

1.5統計學方法采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理，計量資料采用均數、中位數進行統計描述。計數資料采用例數(百分比)進行描述。采用Kaplan-Meier法進行生存資料的統計。

2　結果

2.1療效30例患者均完成化療計劃，其中PR 5例，SD 10例，PD 15例，無CR者。

2.2生存時間中位隨訪時間為15個月(范圍：4～28個月)。截止到2012年8月，25例死亡，4例存活，1例失訪。中位無進展生存時間(median progression-free survival，mPFS)為3.8個月(范圍：1.2～8.0個月)；中位總生存時間(median overall survival，mOS)為13.4個月(范圍：2.9～27.8個月)。用Kaplan-Meier法描述PFS和OS的生存曲線(見圖1、2)。

2.3毒副作用及安全性28例患者在治療過程中出現不同程度的藥物不良反應，占總人數的93%。最常見的毒副作用為中性粒細胞下降和疲倦/食欲下降，發生率分別為73%和70%。最常見的3、4度毒副作用為中性粒細胞下降和腹瀉，發生率分別為20%和13%(見表1)。有5例因嚴重毒副作用需要降低藥物劑量(其中4例因3度腹瀉降低伊立替康20%劑量，1例因4度中性粒細胞下降并發熱降低伊立替康和雷替曲塞各20%劑量)。伊立替康聯合雷替曲塞化療毒副作用可以耐受，無患者因毒副作用拒絕治療，無藥物相關性死亡。

圖1　無進展生存時間曲線Figure 1　Progression-free survival curve

圖2　總生存時間曲線Figure 2　Overall survival curve

表1　主要的毒副作用〔n(%)〕Table 1　The main side effects

注：AST/ALT=丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶

3　結論

5-FU是晚期結直腸癌治療的基石，其單藥有效率較低。目前晚期結直腸癌的一線治療是以5-FU為主的聯合化療方案，其聯合化療藥物為奧沙利鉑及伊立替康，有效率約50%[4]。晚期腸癌一線治療后進展的患者約有70%會繼續二線治療[5]。我國目前晚期腸癌一線化療多數選擇FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案，FOLFOX方案化療失敗后，以伊立替康為主的化療方案為標準的二線選擇，包括了伊立替康單藥或者FOLFIRI方案，有效率為4%～10%，PFS為2.6～3.9個月[6-7]。療效難以令人滿意，因此，有必要優化晚期結直腸癌的二線化療方案。另外有研究表明，一線5-FU治療后進展患者，二線治療使用FOLRIRI組和單藥伊立替康組療效相似，沒必要再繼續使用5-FU[8]。因此我院對晚期結直腸癌FOLFOX一線化療失敗后，選擇伊立替康聯合雷替曲塞二線化療。

雷替曲塞在20世紀90年代已用于晚期結直腸癌的治療。Maughan等[9]進行的3期臨床研究已證實了在晚期腸癌中雷替曲塞單藥和以5-FU+亞葉酸鈣的聯合治療相比療效相等。但是和5-FU相比，不需要使用深靜脈置管給藥，不需要長時間泵控，毒副作用更低，使用更加方便，是對5-FU耐藥或者不適合使用5-FU患者的一個有效的替代藥物。伊立替康是拓撲異構酶1度抑制劑，其在體內的代謝產物為SN-38。體外實驗表明，SN-38與雷替曲塞具有協同抗腫瘤作用，其協同作用與給藥順序有關，應先給予伊立替康[10]。

本研究中選擇伊立替康聯合雷替曲塞二線化療，伊立替康250～300 mg/m2，d1；雷替曲塞3 mg/m2，d1；有效率17%，相比較二線單藥CPT-11或者FOLFIRI方案有了明顯提高。mPFS和mOS分別為3.8個月和13.4個月，和單藥CPT-11或者FOLFIRI方案相比，有延長生存時間的趨勢。

以往使用伊立替康，腹瀉和中性粒細胞下降是其劑量限制性毒性。Bajetta等[11]使用伊立替康(250 mg/m2，d1)+希羅達治療晚期腸癌，腹瀉發生率約35.7%，約1/3患者需要降低20%伊立替康劑量。Aparicio等[12]進行的臨床2度期研究已經探討了伊立替康聯合雷替曲塞化療的安全劑量，認為伊立替康350 mg/m2，d1，雷替曲塞3 mg/m2，d1，患者能夠安全耐受。本研究使用伊立替康聯合雷替曲塞化療，最常見的3、4度毒副作用為中性粒細胞下降和腹瀉，分別有6例和4例，發生率分別為20%和13%。中性粒細胞下降的患者中，只有1例因中性粒細胞下降引起發熱，經預防使用抗生素、予重組人粒細胞刺激因子治療后好轉。4例發生3度腹瀉的患者，之后進行了UGT1A1基因多態性檢測，發現均為UGT1A1*28基因啟動子區TATA盒基因多態性(TA)6/(TA)7或(TA)7/(TA)7，因此之后的化療伊立替康均減量20%。患者均按計劃完成了化療，無化療藥物相關性死亡。

綜上，本研究顯示，伊立替康聯合雷替曲塞在晚期結直腸癌二線治療中療效肯定，毒副作用能夠耐受，值得在FOLFOX方案化療失敗后的晚期結直腸患者二線化療中推薦使用。

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12Aparicio J，Vicent JM，Maestu I，et al.Multicenter phase Ⅱ trial evaluating a three-weekly schedule of irinotecan plus raltitrexed in patients with 5- fluorouracil-refractory advanced colorectal cancer[J].Ann Oncology，2003，14(7)：1121-1125.