比伐盧定與替羅非班加肝素在急診經皮冠狀動脈介入治療中療效與安全性的比較*

徐會圃，劉長梅

比伐盧定與替羅非班加肝素在急診經皮冠狀動脈介入治療中療效與安全性的比較*

徐會圃，劉長梅

目的：比較比伐盧定與血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑替羅非班加肝素在急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）中療效及安全性。

急性心肌梗死；比伐盧定；急診經皮冠狀動脈介入治療；替羅非班； 普通肝素

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:430.)

急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前急性心肌梗死患者冠狀動脈再灌注的最有效的方法，就患 者 存 活率而 言 他優于 溶 栓 治療[1-3]， 但 急診 PCI術后無復流現象的發生嚴重影響了患者的預后，這就要求在急診PCI治療的同時加用其他輔助藥物治療，在輔助藥物治療中最多的策略主要集中在抑制凝血酶和血小板的激活上，已有研究表明血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑加肝素明顯改善了急診 PCI術后冠狀動脈造影及臨床預后結果[4-10]，但在急診PCI中常規應用糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑的作用仍不明確。而比伐盧定作為一種靜脈注射的抗凝藥物，在直接 PCI時應用的效果可能要好于糖蛋白 IIb/IIIa受體拮抗劑替羅非班加肝素[11]。比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑，對于比伐盧定在急癥PCI中的療效及安全性與替羅非班加肝素的比較尚少見相關報道，本研究的目的是對比伐盧定與替羅非班加肝素在急診 PCI中作用進行比較，探討比伐盧定在急診PCI中的療效和安全性 ,為比伐盧定在急診 PCI中的應用提供臨床資料。

1 對象與方法

研究對象：選取 2011-12 至 2012-12 連續在我院行急診 PCI的急性 ST 段抬高型心肌梗死患者 84 例。入選標準：急性 ST 段抬高型心肌梗死診斷根據美國心臟病學學會 /美國心臟協會 /歐洲 心臟 病學會（ACC/AHA/ESC）的標 準[12]，胸痛或胸部不適至少持續 30 min，12 導聯心電圖相鄰 兩 個或 兩 個以 上 導聯 ST 段 抬 高超 過 0.1 mm，或新出現的左束支傳導阻滯。排除標準：①有心原性休克、左主干狹窄、先前曾行冠狀動脈旁路移植術和 PCI，腎功能不全、和活動性感染 ,②急性心肌梗死機械并發癥；③既往重大手術 /外傷史，出血性疾病史，腦血管意外史，凝血疾病和血小板減少癥病史，已知的肝腎功能受損。將84 例患者隨機分為比伐盧定組 (43 例 ) ：男 29 例，女 14 例，年齡 35～82（64.48±10.78）歲。替羅非班加肝素組（43 例）：男 31 例，女 12 例，年齡 34～81（63.23±10.85）歲。兩組患者基本特征比較差異無統計學意義（P＞0.05）。表1

表1 兩組患者基本特征比較

急診 PCI手術過程：入院后所有患者立即嚼服阿司匹林 300 mg，口服氯吡格雷 (波立維 )600 mg。比伐盧定組：在急診 PCI術前首先靜脈給予負荷劑量比伐盧定（0.75 mg/kg）,然后，以 1.75 mg/（kg·h） 持 續 靜 脈點滴 4 h。替 羅 非 班 加 普 通肝素組：術前靜脈內注入普通肝素 100 U/kg,同時靜脈內注入 10 μg/kg 負荷劑量替羅非班，然后以0.75 μg/（kg·min）持續 靜脈滴注 36 h。冠狀動 脈造影及 PCI操作過程在德國西門子數字顯影機完成；冠狀動脈造影確定梗死的相關罪犯血管，對梗死相關罪犯血管行急診 PCI術。兩組術后每天阿司匹林 100 mg、氯吡格雷（波力維 ）75 mg 口服，每 12 h 皮下注射低分子肝素 1 次，連續 5 天。

ST 段回降百分比檢測：急診 PCI術前與術后 90 min 心電圖梗死相關導聯 ST 段抬高總和的差值比術前心電圖梗死相關導聯 ST 段抬高總和定義為 ST 段回降百分比。ST 段回降百分比＜ 30% 定義為無 ST段回降，ST 段回降百分比 30%～70% 定義為部分 ST段回降，ST 段回降百分比＞ 70% 定義為完全 ST 段回降。

心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流檢測：有兩名未知情冠心病介入專家評估，TIMI血流 0 級：無灌流，閉塞部位及遠端無前向血流（造影劑）充盈。TIMI血流 1 級：微灌流，造影劑通過閉塞處，但在任一時刻均無造影劑通過閉塞段血管遠端的前向血流。TIMI血流 2 級：部分灌流，造影劑通過閉塞段且到達遠端血管，但充盈速度明顯慢于正常血管。TIMI血流 3 級：完全灌流，前向血流快速而完全地充盈遠端血管[13]。

N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP ）測定：分別于 急診 PCI術后第 1 天 及術后第 7 天采肘靜脈血 5 ml, 立即以 2500 r/min 離心 5 min，連續兩次，分離血清， NT-proBNP 水平測定采用電化學發光免疫分析法。

出血并發癥：出血嚴重程度根據 2011 年出血學術研究聯合會（BARC）心血管臨床試驗出血定義標準化專家共識判定[14]。BARC 把出血定義為 6 型：0 型：沒有出血。1 型：不是活動性出血，不需就醫或住院。2 型：明顯的活動性出血，達不到 3～5 型標準，但至少符合以下 1 條標準 :①需要非手術方式干預 ;②需住院或者治療等級增加 ;③需要快速評估。3 型：3a 型：有明顯出血使血紅蛋白降低 3～5 g/dl( 30～50 g/L),需要輸血；3b 型：有明顯出血使血紅蛋白降低≥ 5 g /dl( 50 g/L)；3c 型：顱內出血。4型：與冠狀動脈旁路移植術有關的出血。5型 :致命性出血。

統計學處理：采用 SPSS 15.0 軟件包進行統計學處理，計量資料用±s表示，采用t檢驗。計數資料用百分數表示，采用 χ2檢驗或 Fisher精確 χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

PCI術后 2 h ST 段回降百分比、TIMI血流比率及術后第 1 天及術后第 7 天血清 NT-proBNP 水平差值，兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。表2

比伐盧定組有1例患者發生消化道出血，消化道出血量為 200～250 ml,無血流動力學障礙，停用抗栓藥并給予質子泵拮抗劑后治愈。替羅非班加肝素組發生消化道出血4例，3例消化道出血量為200～300 ml,1 例消化道出血量為 300～400 ml, 均無血流動力學障礙，停用抗栓藥并給予質子泵拮抗劑后痊愈。替羅非班加肝素組咯血5例，均為痰中帶血，停用替羅非班后自愈。比伐盧定組消化道出血、咯血發生率明顯低于替羅非班加肝素組,兩組比較差異有統計學意義 (P＜0.05, P＜0.01)。比伐盧定組 2 型出血發生率明顯低于替羅非班加肝素組,兩組比較差異有統計學意義 (P＜0.01)。表2

表2 兩組患者術后參數比較

3 討論

這個研究探討了急診 PCI時單用比伐盧定對急性 ST 段抬高心肌梗死患者 ST 段回降百分比、TIMI血流分級、術后第 1 天及第 7 天 NT-proBNP水平差值水平的影響。研究表明與替羅非班加肝素組相比，單用比伐盧定同樣改善急診 PCI患者心肌灌注水平和梗死后心功能，并且明顯降低了出血的發生率。急性心肌梗死再灌注治療中血管再通的間接指標之一是心電圖抬高 ST段回降百分比，我們的研究表明單用比伐盧定組和替羅非班加肝素組 ST 段回降百分比 ＞70% 分別為91% 和 93%。冠狀動脈造影 TIMI血流分級是急性心肌梗死再灌注治療中血管再通的直接指標，本研究中比伐盧定組 TIMI 3 級血流所占比例為83.7%， 替 羅 非 班 加 肝 素 組 為 81.4%。術后第 1天及第 7 天 NT-proBNP 水平差值在比伐盧定組為（732.36±87.91）pg/ml， 替 羅 非 班 加 肝 素 組為（725.50±84.17）pg/ml， 研 究 結 果 表 明 在 急診 PCI時比伐盧定組和替羅非班組相比無論在心肌灌注水平或心功能改善方面，兩組之間沒有明顯差異，療效相當，這些數據表明，單用比伐盧定提供與替羅非班加肝素同樣的抗心肌缺血保護作用，事實上，比伐盧定除了直接的抗血栓作用，已有研究表明能降低血小板活化和單核細胞活化 從而更 好地 發揮 其抗血栓作 用[15]。Acuity 研究表明在 PCI時單用比伐盧定是有效的抗栓治療的選擇，臨床隨訪 30天復合缺血（急性心肌梗死或缺血所致未計劃的再血管化治療）發生率、死亡 率與 替羅 非班 加肝素相比 沒有 明顯 差異[16]。在REPLACE-2 研究的一個糖尿病患者的亞組分析也表明，單用比伐盧定在 30天復合終點死亡率、心肌梗死和急診血運重建率與替羅非班加肝素相比 并沒 有增加（5.7% vs 5.9% P=0.39）[17]。我們的研究中單用比伐盧定對急性 ST段抬高心肌梗死直接 PCI后 ST 段回降百分比及 TIMI血流的改善及術后第 1 天及第 7 天 NT-proBNP 水平差值與替羅非班加肝素組差異無統計學意義，也支持上述觀點。

抗栓治療的進展和早期直接PCI的應用，已經顯著減少了急性 ST段抬高心肌梗死患者缺血事件的復發和死亡。伴隨著抗栓強度的增強，直接 PCI缺血事件相對減少，但出血并發癥卻明顯增加，發生嚴重出血并發癥患者心血管惡性事件發生率明顯增高，臨床預后不良。因此，在急診 PCI時抗栓治療效果提高的同時，怎樣規避出血風險，使臨床凈獲益增加顯得十分重要。我們的研究發現在急診 PCI時單用比伐盧定提供與替羅非班加肝素同樣的抗心肌缺血保護作用，替羅非班加肝素組卻明顯增加了出血的發生率，消化道出血發生率占 9.3%，咯 血 占 11.6%，BARC Ⅱ 型 出 血發生 率 為 20.9%，均 明 顯 高 于 單 用 比 伐 盧定組 2.3%、0% 和 2.3%，說明急診 PCI時單用比伐盧定比替羅非班加肝素更安全；在 REPLACE-2 研究的糖尿病亞組人群中單用比伐盧定并未表現出主要出血率的明顯降低，但在 Acuity 研究中單用比伐盧定組比肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑組明顯減少了糖尿患者大小出血事件的發生率（3.7% vs 7.1%，P＜0.001），我們的研究果與 Acuity 研究結果相似。Acuity 研究還顯示，隨訪 30天發生心肌梗死對早期死亡來說是重要的預測指標，而 30天發生出血則與早期和晚期死亡獨立相關，因此急診 PCI時加大抗栓力度的同時，更應該注意出血的并發癥，注意選用抗栓效果好而出血并發癥少的藥物，從而更好地改善患者預后。

總之，單用比伐盧定與替羅非班加肝素相比，比伐盧定同樣有抗心肌缺血的保護作用，并明顯減低了大出血發生率，在急診 PCI治療過程中是有效和安全的抗栓藥物。

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Comparative Study of Efficacy and Safety Between Bivalirudin and Tirofiban Combining Heparin in Patients During Percutaneous Coronary Intervention

XU Hui-pu, LIU Chang-mei
Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Binzhou Medical College, Binzhou (256603), Shandong, China

XU Hui-pu, Email: xuhuipu@126.com

Objective: To compare the efficacy and safety between bivalirudin and tirofiban combining heparin in patients with emergent primary percutaneous coronary intervention (PCI).Methods: A total of 86 patients suffered from acute STEMI received primary PCI were randomly divided into 2 groups. Bivalirudin group, the patients received bivalirudin 0.75mg/kg, followed by an infusion of bivalirudin 1.75mg/(kg·h) during PCI procedure. Tirofiban plus heparin group, the patients received tirofiban 10ug/kg, followed by tirofiban infusion of 0.075μg/ (kg·min) for 36 hours, and meanwhile, taken heparin 100 units/kg during PCI procedure. n=43 in each group. The sum of ST-segment (sumSTR) resolution at 90 minute after PCI and the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) flow grade were assessed between 2 groups. The differences of NT-proBNP at 1, 7 days after PCI and the major bleeding after PCI were observed in both groups.Results: There were no real differences in sumSTR, TIMI flow grade and NT-proBNP levels at 1 and 7 days after PCI between two groups, P＞0.05. The gastrointestinal bleeding and coughing up blood after PCI were significantly lower in Bivalirudin group than those in Tirofiban plus heparin group P＜0.05 and P＜0.01 respectively. The incidence of type 2 bleeding was much lower in bivalirudin group, P＜0.01.Conclusion: Bivalirudin and tirofiban plus heparin had the same efficacy for treating the STEMI patients during primaryPCI, while bivalirudin may significantly reduced the bleeding in such patients.

Acute myocardial infarction; Bivalirudin; Emergent percutaneous coronary intervention; Tirofiban; Unfractionated heparin

2013-04-18）

（編輯：王寶茹）

山東省高等學校科技計劃項目（編號 :J11LF98）

256603 山東省濱州市，山東省濱州醫學院附屬醫院 心內科（徐會圃 ），內分泌科（劉長梅 ）

徐會圃 副教授 博士研究生 主要從事心血管病介入方面研究 Email：xuhuipu@126.com 通訊作者：徐會圃

R54

A

1000-3614（2013）06-0430-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.008

方法：86 例接受急診 PCI 治療的急性 ST 段抬高型心肌梗死患者，隨機分為比伐盧定組 (43 例 ) 和替羅非班加肝素組（43 例）。所有患者在發病 12 h 內行急診 PCI術，比伐盧定組：在急診 PCI術前首先靜脈給予比伐盧定負荷量（0.75 mg/kg）,然后，以 1.75 mg/（kg·h）持續靜脈點滴 4 h。替羅非班加肝素組：術前靜脈內注入 10 μg/kg 替羅非班，然后以 0.075 μg/（kg·min）持續靜脈滴注 36 h,同時靜脈內注入普通肝素 100 U/kg。觀察兩組 PCI 術后 90 min 心電圖ST 段回降百分比；心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級，檢測兩組術后第 1 天及術后第 7 天 N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP ）水平，并觀察兩組出血的發生率。

結果：比伐盧定組與替羅非班加肝素組 ST 段回降百分比、TIMI3 級血流比例、術后第 1 天及術后第 7 天 NT-proBNP水平差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。比伐盧定組消化道出血、咯血發生率明顯低于替羅非班加肝素組 ,差異有統計學意義 (P＜0.05，P＜0.01)。比伐盧定組 2 型出血發生率明顯低于替羅非班加肝素組 ,差異有統計學意義 (P＜0.01)。

結論：急性 ST 段抬高型心肌梗死患者直接 PCI時，比伐盧定與替羅非班加肝素相比有相同的療效，但出血并發癥較低。