臨床規范使用新型抗凝藥物

鄧文寧，馬長生

·專題評論·

臨床規范使用新型抗凝藥物

鄧文寧，馬長生

雖然傳統口服抗凝藥華法林抗栓效果明確、可靠，但其代謝易受食物、藥物等因素影響，藥物起效、失效時間長；個體對華法林的治療反應與基因背景有關；華法林治療窗口窄，需頻繁監測患者凝血功能滴定劑量，以最大限度地平衡抗凝效果與出血風險，從而導致患者服藥依從性差。相比之下，新型口服抗凝藥（New oral anticoagulants，NOACs）具有藥代動力學穩定、可固定劑量使用、勿須頻繁監測凝血功能、與藥物及食物等相互作用少、藥物安全性良好等突出優點，本文擬通過復習有關 NOACs臨床試驗結果，解讀抗凝、抗栓治療指南的更新要點，為臨床規范化使用 NOACs提供借鑒。

新型口服抗凝藥；華法林；心房顫動

以華法林為代表的維生素K拮抗劑自上世紀50年代問世以來一直是唯一和不可替代的口服抗凝藥物，廣泛用于血栓性疾病與心房顫動（房顫）患者以預防血栓栓塞事件。雖然華法林的抗栓效果明確、可靠，但該藥物本身及其使用過程中仍存在諸多問題：華法林代謝易受食物、藥物等因素影響，藥物起效、失效時間長；個體對華法林的治療反應與基因背景有關；華法林治療窗口窄，需頻繁監測患者凝血功能來滴定劑量，以最大限度地平衡抗凝效果與出血風險，從而導致患者服藥依從性差。多年來，人們一直致力于更安全有效及更方便的新型抗栓藥物的研發，新近已先后有直接凝血酶抑制劑（達比加群）、直接Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝藥問世，本文擬通過復習有關新型口服抗凝藥（New oral anticoagulants，NOACs）的臨床試驗結果，解讀抗凝、抗栓治療指南的更新要點，為臨床規范化使用這些藥物提供借鑒。

1 新型口服抗凝藥的藥物代謝動力學特點

相比于華法林，NOACs的藥代動力學特性更穩定（表1），受藥物、食物等因素的影響小，而且起效與失效速度快，不需要檢查患者凝血指標來調整劑量，使用更為方便。

表1 華法林與新型口服抗凝藥物的藥代動力學比較

2 新型口服抗凝藥在非瓣膜性心房顫動中的應用

房顫是臨床上最常見的心律失常，抗凝是房顫治療的核心策略之一，因此房顫患者是使用NOACs的主體。迄今，已有多項大規模前瞻性隨機對照試驗證實了 NOACs在預防非瓣膜性房顫患者卒中或栓塞性事件中的療效及安全性。2009 年，RE-LY 試驗[1]：入選 18 113 人，隨訪中位數 2 年，結果顯示達比加群酯抗凝療效不劣于、甚至優于華法林，而總出血并發癥少 于 華 法林。2010 年，ROCKET-AF 試驗[2]：入選 14 264 人，隨訪中位數 707 天，結果證實利伐沙班預防卒中療效與華法林相當，且不增加患者出血風險。2011 年，ARISTOTLE 試驗[3]入選 18 201 人，隨訪中位數 1.8 年，結果表明阿哌沙班預防非瓣膜性房顫患者卒中療效和安全性優于華法林。2011 年，AVERROES 試驗[4]：入選 5 599 人，平均隨訪 1.1 年，比較服用阿哌沙班與因不能耐受或有華法林禁忌而服用阿司匹林的房顫患者預防卒中的療效及安全性，因中期隨訪分析表明阿哌沙班療效顯著優于阿司匹林而提前終止。

以上循證醫學結果顯示，NOACs預防非瓣膜性房顫患者卒中或栓塞性事件的療效至少不劣于華法林，但安全性更高。最近發表于《Circulation》雜志的RELY-ABLE 試驗[5]的觀察對象來于 RE-LY 試驗結束后繼續服用達比加群酯的患者（共 5 851 名，繼續隨訪中位數為 2.3 年 ），該研究結果顯示，繼續服用達比加群酯患者的缺血性卒中及主要出血事件風險與 RE-LY 試驗結果相仿，首次證實了長期使用達比加群酯的有效性及安全性。此外，更長隨訪時間的大型注冊研究 GLORIA 和 GARFIELD 尚在進行中，我們期待著這些研究能提供NOACs用于非瓣膜性房顫血栓栓塞性事件預防的“真實世界”資料。

正是基于上述臨床試驗證據，近年來 NOACs在房顫治療指南中的地位一直在不斷提升。2010 年歐洲心臟病學會（ESC）房顫治療指南[6]首次引用了當時已揭曉的 RE-LY 及 AVERROES 研究，但對 NOACs用于房顫抗凝治療未做具體推薦。隨著ROCKET-AF等試驗結果的公布，美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）/心律學會（HRS）的2011 年房顫治療指南更新[7]首次推薦：具有卒中或系統性栓塞危險因素的房顫患者，且未植入人工心臟瓣膜或無影響血流動力學的瓣膜病，無嚴重腎功能不全 [肌酐清除率（ CrCl）＜15 ml/min]或嚴重肝臟疾病（影響基線狀態的凝血功能），達比加群可以做為華法林的替代治療預防卒中和系統性栓塞（推薦級別 I，證據級別 B）。隨后，ESC 2012 年房顫治療指南更新[8]建議：對有抗凝適應證的非瓣膜性房顫患者，若不宜或不愿使用華法林抗凝且無NOACs禁忌癥，則可直接選擇任意一種NOACs進行抗凝治療（推薦級別 I，證據級別 B）；甚至將 NOACs做為首選口服抗凝藥（推薦級別 IIa，證據級別 B）。

2.1 心房顫動合并慢性腎病的抗凝治療

指 南 指 出， 輕 中 度 慢 性 腎 功 能 不 全（CrCl：30～80 ml/min）患者應用 NOACs的獲益 - 風險比與應用華法林相似，甚至出血風險更低，對這部分患者應用 NOACs是安全、合理的，但應加強腎功能監測。鑒于達比加群 80% 以上經腎臟清除，因此在重度腎功能不全患者中應用達比加群需減量并增加腎功能監測頻率，利伐沙班和阿哌沙班用藥劑量也需相應減少。由于缺乏循證醫學證據，指南不推薦NOACs用于合并晚期慢性腎病或需要透析（CrCl＜15 ml/min）的房顫患者。表2 為 2013年歐洲心律失常協會（EHRA）臨床實踐指南[9]中對不同 CrCl下相應 NOACs劑量調整的推薦。

表2 2013 年 EHRA 實踐指南中對不同 CrCl下相應 NOACs劑量調整的推薦

2.2 心房顫動合并冠心病的抗凝治療

此類患者常需要同時使用抗血小板與抗凝制劑，因此在決策治療方案前應全面科學評估患者的血栓栓塞和出血風險。2013 年 EHRA 的 NOACs臨床實踐指南[9]建議應分以下三種情況區別對待：①房顫患者出現急性冠狀動脈綜合征（ACS）：急性期停NOACs，改服阿司匹林加 P2Y12抑制劑（主要是氯吡格雷）行雙聯抗血小板治療（DAPT），待 NOACs藥效殆盡再加肝素抗凝，最好選擇普通肝素或比伐盧定而非低分子肝素；對出血風險高的患者，停NOACs后可先服阿司匹林，待 NOACs藥效消失再加 P2Y12抑制劑。若患者需行介入治療，最好先等NOACs藥效消失；若需緊急手術，則需根據患者凝血指標的結果選用抗凝、抗血小板藥物，但這一策略缺乏循證醫學證據，仍存爭議，故不常規推薦；經皮冠狀動脈介入治療（PCI）中抗凝最好選擇普通肝素或比伐盧定而非低分子肝素，術后只要能安全停用肝素即可重啟小劑量 NOACs治療，但勿需停 DAPT，伴有房顫的 ACS患者在病情穩定至 PCI術后一年內的降階梯抗栓方案與傳統華法林聯合抗栓策略相仿。對于高齡或腎功能不全患者，由于NOACs缺乏循證醫學證據，指南仍推薦傳統華法林聯合抗栓的策略。②近期（＜1年）發生ACS患者出現新發房顫：原則上應盡量避免三聯抗栓治療。應權衡患者發生冠狀動脈事件及房顫卒中事件的風險：若前者風險低而后者高，尤其還伴高出血風險時，則可單獨服用華法林（裸金屬支架為 DAPT 1 個月后，藥物支架則為 DAPT3～6 個月后），但單獨應用 NOACs能否兼顧冠狀動脈抗栓治療尚無證據；反之，若前者風險高而后者低，則可繼續DAPT方案抗栓；若兩者風險均高，可選用一種口服抗凝藥物（華法林或 NOACs）加一種抗血小板藥（首選氯吡格雷）。③穩定型冠心病合并房顫（ACS＞1年，或擇期置入裸金屬支架 ＞1個月后、藥物洗脫支架 ＞6個月）：指南指出，雖無專門針對類似情況的臨床研究，但經驗顯示單用 NOACs 可能效果優于華法林；對出血風險低而冠狀動脈事件風險高的患者可加服小劑量阿司匹林，但必須明確告知患者出血風險可能因此增加。

2.3 心房顫動患者圍手術期 / 圍導管消融期的抗凝治療

正在服用 NOACs的房顫患者若需接受外科手術，何時停用NOACs應由手術本身出血風險決定：對一般無臨床意義出血風險（如拔牙及青光眼手術）或少量出血風險的手術，術前停用 NOACs 18～24 小時即可；有大出血風險的手術，停藥則至少為48小時。對急診手術，應盡可能將手術推遲至最后一次用藥后至少12小時，能推遲至用藥后24小時更佳。除少數即可完全止血的手術外，一般至少在手術后 48～72 小時后重啟 NOACs的抗凝，期間若有必要，可在術后 6～8 小時且無活動性出血時開始給予肝素過渡抗凝。關于房顫導管消融圍術期NOACs的使用，迄今僅有關于達比加群酯的幾個觀察性試驗及病例對照研究，故指南未給出十分具體的建議，僅謹慎指出圍手術期肝素過渡并適時重啟NOACs抗凝是可行的；但同時也指出，與圍術期不間斷服用華法林策略相比，停用NOACs時間過短且/或無肝素過渡均可導致出血/血栓風險的升高。

3 新型口服抗凝藥在機械瓣置換術后患者中的抗凝應用

2012 年，美國食品和藥物管理局（FDA）發表聲明禁止達比加群酯用于機械瓣膜患者的抗凝，其依據為被迫提前終止的 II期試驗 RE-ALIGN 研究（ClinicalTrials.gov.注冊號 NCT01505881）。該研究發現，與服用華法林患者相比，服用達比加群酯患者發生機械瓣膜相關并發癥更多，包括卒中、心肌梗死及瓣膜血栓形成等。迄今，無研究支持NOACs可用于機械瓣置換術后患者的抗凝治療。

4 新型口服抗凝藥在靜脈血栓栓塞防治中的應用

近年來，眾多臨床試驗評價了NOACs在預防靜脈血栓栓塞（VTE）事件中抗栓的作用（表3）。基于這些研究，歐洲藥品管理局（EMA）批準了利伐沙班、阿哌沙班及達比加群用于 VTE 的防治；但 FDA 僅批準了前兩藥。此外，美國胸內科醫師學會第九版抗栓指南（ACCP-9）[22]亦就 NOACs在 VTE 中的抗栓作了相應推薦：對于將行骨科大手術（如全髖關節置換術或全膝關節置換術，但不包括髖部骨折手術）的患者，可用達比加群、阿哌沙班、利伐沙班預防血栓；對于急性深靜脈血栓形成（DVT）患者，可推薦利伐沙班作為初始抗凝治療的藥物。

表3 評價新型口服抗凝藥預防靜脈血栓栓塞事件的相關試驗

5 新型口服抗凝藥在不伴有心房顫動的急性冠狀動脈綜合征患者中的應用

雖 然 大 規 模 的 ATLAS-ACS 2 TIMI 51 試 驗[23]顯示在規范抗血小板治療基礎上加用利伐他班可減少 ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中事件，但同時出血風險亦增加，患者總體獲益不明顯。此外，RE-DEEM 試驗[24]及 APPRAISE 2 試驗[25]則分別顯示達比加群及阿哌沙班不能降低ACS患者心臟缺血事件風險，相反還增加患者出血風險。因此FDA及EMA 仍未批準 NOACs應用于 ACS的抗栓治療。

6 新型口服抗凝藥與傳統抗凝藥之間的轉換

從傳統抗凝藥華法林向NOACs過渡，需充分考慮不同種類NOACs的藥代動力學和藥效動力學特點（見表1）。其中，當國際化標準比值（INR）小于 2時即可直接開始應用 NOACs；若 INR 大于 2.5，則需待 INR 降至 2.5（降至 2.0 更佳 ）以下再考慮開始使用 NOACs。此外，使用普通肝素或低分子量肝素抗凝患者可直接過渡到 NOACs抗凝，但 NOACs向華法林過渡時，二者需重疊應用直至 INR 達到目標值才能停 NOACs，一般需 5～10 天。

7 出血并發癥的處理

使用 NOACs，患者若存在如下情況時出血風險增加，應提高警惕：誤服過量 NOACs、同時服用與 NOACs相互作用的藥物或由于腎功能損害等導致NOACs相對過量。若懷疑患者服用藥物過量，鑒于多數 NOACs半衰期為 12 小時左右，在未發生出血并發癥前只需對患者密切觀察即可，必要時在誤服后 2～4 小時內可口服活性炭以減少藥物吸收。目前尚無針對NOACs有效拮抗劑，對于發生非致命性出血的患者，除采取局部止血措施外，服用達比加群的患者可應用利尿劑促進其排泄；其它的治療措施包括補液治療，必要時輸注紅細胞、血小板或新鮮冰凍血漿等，合適患者還可考慮應用氨甲環酸和去氨加壓素。此外，達比加群可經血液透析清除，而直接 Xa拮抗劑由于血漿結合率高，透析不能顯著降低其血藥濃度（見表1）。若患者發生致命性出血事件，則可考慮應用凝血酶原復合物和凝血因子Ⅶa制劑，但目前尚缺乏充分循證醫學證據證明其有效性。

綜上所述，以利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等為代表的NOACs與華法林相比顯示出較大優勢，為血栓栓塞性疾病及房顫患者帶來了新的希望。NOACs的問世預示著抗凝抗栓治療新時代的到來，只要能規范這些藥物的臨床應用，使其療效最大化而并發癥風險降至最低，NOACs有望取代傳統的華法林成為抗凝抗栓治療的一線藥物。

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2013-08-26）

（編輯：王寶茹）

100029 北京市，首都醫科大學附屬北京安貞醫院 心內科

鄧文寧 住院醫師 博士 主要從事心內科心電生理方面研究 Email: universedwn@163.com 通訊作者：馬長生 Email:chshma@vip.sina.com

R54

C

1000-3614（2013）06-0404-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.002