羥苯磺酸鈣治療腦梗死的療效及其對C反應蛋白、神經肽Y和皮質醇水平變化的影響

王引明，孔 亮，陶 楊，潘宇紅，胡玲玲

腦梗死的發病率、病死率和致殘率均較高，嚴重危害著人們的身心健康。除溶栓治療外，目前腦梗死仍缺乏有效的治療方法[1]。因此，積極探討腦梗死發生發展的機制可能有助于提高其治療效果。發生腦梗死時，反映炎癥水平的經典指標C反應蛋白(CRP)、反映缺血程度的有效指標神經肽Y(NPY)和反映應激水平的皮質醇均明顯增高[2]，導致炎性腦水腫、缺血缺氧和并發癥如應激性潰瘍等病理改變，使病情進一步加重，但到目前為止，上述指標單獨應用于腦梗死患者的預后判斷尚缺乏循證醫學的依據，且對腦梗死患者同時檢測和急性期動態觀察的研究較少。羥苯磺酸鈣具有抑制血小板聚集和改善小血管內皮功能的作用[3-4]，可以抑制因血栓進一步擴大和炎癥等機制導致的腦水腫而減輕腦梗死患者的病情，但較少將其應用于腦血管病治療。本研究在對腦梗死患者的血清CRP、NPY和皮質醇水平進行動態監測的同時，觀察了羥苯磺酸鈣治療腦梗死的臨床效果。

1　對象和方法

1.1研究對象選擇2011年6月—2012年6月在我科住院的腦梗死患者60例，其中男31例，女29例；平均年齡(65.9±8.2)歲。入選標準：(1)符合第四屆全國腦血管病會議修訂的腦梗死診斷標準；(2)發病24 h內入院；(3)經顱腦CT或磁共振成像(MRI)檢查證實為前循環供血區腦梗死；(4)患者或家屬知情同意。排除標準：(1)并發腦出血、感染、腫瘤、肝腎疾病、自身免疫性疾病和其他部位血栓性疾病；(2)既往有腦血管疾病且遺留神經功能缺損者或同時伴有腦出血者，溶栓治療、手術治療及研究期內死亡、自動出院者；(3)長期使用糖皮質激素或原有皮質醇異常疾病患者。依據隨機數字表分為普通治療組和羥苯磺酸鈣治療組，每組30例；其中普通治療組男17例，女13例，平均年齡(65.7±7.7)歲；羥苯磺酸鈣治療組男14例，女16例，平均年齡(66.0±8.7)歲；兩組患者在性別和年齡方面差異均無統計學意義(χ2=0.387,t=0.157,P>0.05)。

1.2治療方法兩組患者入院后均給予基礎治療，包括抑制血小板聚集、他汀類藥物、腦保護劑、活血通絡中藥制劑及對癥治療(如降血壓、降血糖等)。普通治療組單純予以基礎治療，羥苯磺酸鈣組在基礎治療的基礎上加用羥苯磺酸鈣(批號H20080644)0.5 g/次，口服，3 次/d。連續治療14 d。

1.3觀察指標兩組患者均于治療前及治療后8:00抽取靜脈血5 ml，離心后放于-80 ℃冰箱保存血清待測；采用膠乳凝集反應法(試劑由上海申索佑福醫學用品有限公司提供)檢測CRP，ELISA方法(試劑由美國Phoenix Pharmaceuticals公司提供)檢測NPY，化學發光法(試劑由美國貝克曼庫爾特公司提供)檢測皮質醇，均按說明書的要求進行檢測。按照美國國立衛生院腦卒中量表(NIHSS) 評估腦梗死患者治療前及治療后第7、14天時神經功能缺損程度，評分范圍為0～58分，評分越高說明患者神經功能缺損程度越嚴重。

2　結果

2.1兩組患者CRP、NPY、皮質醇水平變化及NIHSS評分比較兩組患者CRP、NPY、皮質醇水平和NIHSS評分在治療前及治療后第7、14天時差異均有統計學意義(P<0.05)。

組內比較顯示，兩組患者治療后第7天的血清CRP和NPY水平均高于治療前和治療后第14 天(P<0.05)，治療前高于第14天(P<0.05)；入院第7天皮質醇水平低于治療前(P<0.05)，第14 天低于第7 天(P<0.05)。

組間比較顯示，兩組患者治療后第7、14 天時CRP和NPY水平間差異均有統計學意義(P<0.05)，但皮質醇和NIHSS評分間差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.3腦梗死患者NIHHS評分與CRP、NPY和皮質醇之間的關系腦梗死患者治療前和治療后第7天NIHSS評分與CRP、NPY和皮質醇呈正相關(P<0.05)；治療后第14天NIHSS評分與CRP和NPY呈正相關(P<0.05)，與皮質醇無直線相關關系(P>0.05，見表2)。

表1　兩組患者治療前后CRP、NPY、皮質醇水平及NIHSS評分比較

注：與組內治療前比較，*P<0.05；與組內治療后第7天比較，△P<0.05；與普通治療組同時間點比較，▲P<0.05；CRP=C反應蛋白，NPY=神經肽Y，NIHSS評分=美國國立衛生院腦卒中量表評分

表2腦梗死患者NIHHS評分與CRP、NPY和皮質醇之間的關系

Table2Relation of serum CRP,NPY and cortisol with NIHSS score in patients with cerebral infarction

時間CRP(mg/L)r值　　P值NPY(ng/L)r值　　P值皮質醇(μg/dl)r值　　P值治療前0 1960 0130 4750 0000 3420 008治療后第7天0 4320 0010 4650 0010 1310 032治療后第14天0 7160 0000 7040 0000 0690 598

3　討論

羥苯磺酸鈣具有抗氧化應激和改善血管內皮功能的作用，目前主要用于治療糖尿病相關并發癥和腎功能不全相關疾病，但在腦血管病治療方面的研究較少，為此，本研究觀察了羥苯磺酸鈣治療急性腦梗死的臨床效果。

炎癥反應是腦水腫發生發展的重要機制，研究表明，腦梗死發生約2 h后，病變部位及其周圍腦組織會釋放大量的致炎因子，誘導肝臟產生CRP，導致體內CRP水平增高[5]。各種致炎因子和CRP水平的增高可導致血管內皮損傷和血小板活化，降低體內清蛋白水平，加重血栓形成，誘發腦水腫，導致病情進一步加重[5-6]。本研究表明，腦梗死患者外周血中CRP水平增高，與NIHSS評分呈正相關關系，與上述臨床研究結果一致。同時表明，腦梗死患者CRP水平在治療后第7 天最高，第14天最低，即與治療后患者病情變化的時間規律吻合，且羥苯磺酸鈣治療組患者第7和14天CRP水平明顯低于普通治療組，反映其可以抑制腦梗死發展的炎癥反應水平，可能的機制是羥苯磺酸鈣通過抑制粒細胞或其他炎性遞質活化從而抑制了炎癥反應水平[4-7]。

NPY廣泛存在于機體組織中，在中樞神經系統中的水平較高，是目前公認的縮血管活性較強的肽類物質之一。現階段有關NPY在腦血管病中檢測的報告結果尚有爭議。多數研究表明高水平的NPY可使腦動脈收縮、腦血管阻力增加、腦血流量減少而進一步加重腦缺血、缺氧，同時NPY可抑制腺苷酸環化酶的活性,使胞內環磷酸腺苷生成減少,導致神經元細胞能量代謝障礙,從而加重神經元的缺血、缺氧[8]。本研究表明腦梗死發生后NPY水平明顯增高，在治療后第7天最高，第14天最低，與腦梗死患者NIHSS評分變化吻合；且羥苯磺酸鈣組患者治療后第7和14天NPY水平明顯低于普通治療組，反映其可以降低腦梗死患者NPY的水平，其機制可能為羥苯磺酸鈣改善了患者的內皮細胞功能，改善了缺血半暗帶、周圍的動靜脈血流及其血液流變學[7-9]，從而改善患者了腦血流，減輕了腦水腫，降低了NPY水平。

臨床在腦梗死患者中開展皮質醇的檢測已有相當長時間，可能由于檢測方法和選擇病例的不同，早期報告提示患者血漿皮質醇水平偏低[10]。現階段研究表明腦梗死發生后的應激反應可導致腦血管病患者病情進一步加重，腦梗死患者皮質醇水平明顯增高，血清皮質醇水平是反映腦梗死患者應激水平的靈敏指標[11]。皮質醇水平增高可導致腦梗死患者血糖水平增高、體溫上升和心率加快，增加患者應激性潰瘍的發生率，同時由于抑制了白細胞尤其是單核粒細胞的活性，從而增加了腦卒中患者感染的機會[12]。目前有關皮質醇水平升高的機制尚不明確，可能與以下幾個方面有關：(1)神經-內分泌網絡的協調作用；(2)缺血缺氧和腦水腫導致下丘腦損傷，導致大量促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)釋放到血液循環中，同時可能導致負反饋調節機制紊亂；(3)缺血缺氧導致下丘腦功能損傷，導致下丘腦-垂體-腎上腺反饋抑制通路損害；(4)體內各種免疫復合物如血栓性物質和炎性因子的增加導致皮質醇增多；(5)患者高皮質醇水平導致糖皮質激素受體水平的降低，通過反饋機制導致皮質醇水平的增高。本研究中腦梗死患者外周血中皮質醇水平明顯增高，患者治療前和治療后第7天的 NIHSS評分與皮質醇水平正相關，說明腦梗死病情越重，腦梗死患者皮質醇水平越高。患者治療后第7 天皮質醇水平開始降低，第14天時皮質醇水平已基本恢復正常，且第14天時患者NIHSS評分與皮質醇無直線相關性，說明此時應激作用在腦梗死發展中可能不是主要機制，其作用機制需要進一步研究。同時需要提及的是多數研究表明，腦梗死患者皮質醇水平增高，且晝夜節律消失，腦梗死患者24 h內皮質醇的水平波動不顯著[13-14]，為此本研究只檢測患者8：00患者皮質醇的水平。本研究提示羥苯磺酸鈣可以降低腦梗死患者的應激水平，其可能的機制是羥苯磺酸鈣減輕患者脂質過氧化、改善腦缺氧、抑制腦水腫、改善患者內皮功能、抑制血小板活化和炎癥反應的水平[7]，從而降低患者的皮質醇水平。

綜上所述，本研究提示，腦梗死患者入院時CRP、NPY和皮質醇水平均明顯增高，三者與腦梗死患者NIHSS評分之間均呈正相關，說明腦梗死患者發病時炎癥反應、腦缺血缺氧和應激均是腦梗死病情初期發生發展的機制，但本研究由于患者知情同意和倫理學限制，缺乏患者2周內每天甚至每天各個時段的數據，其變化規律需要進一步觀察研究。羥苯磺酸鈣可以降低腦梗死患者血液中CRP、NPY和皮質醇水平，但腦梗死羥苯磺酸鈣治療組患者治療后NIHSS評分與對照組比較無明顯改善，可能與腦梗死患者病理生理尤其是中樞神經系統功能重建的過程較長有關，對羥苯磺酸鈣干預患者進行長期隨訪可能發現其臨床治療作用。

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