尼可地爾與硝酸酯類藥物對穩定型心絞痛療效的Meta分析

羅碧輝，吳平生，曾昭華，卜 彤

抗心絞痛治療的主要目標是緩解疼痛癥狀，改善長期預后[1-2]。尼可地爾(Nicornadil)和硝酸酯類藥物目前都被列為穩定型心絞痛患者緩解疼痛癥狀的藥物，但各國推薦級別不盡相同。2006年歐洲心臟學會[3]及2007年中國穩定型心絞痛診斷與治療指南[1-2]均將尼可地爾和硝酸酯類藥物列為改善癥狀的Ⅰ級推薦治療藥物(證據水平C)。美國《2012ACP/ACCF/AHA/AATS/PCNA/STS穩定型缺血性心臟病的診斷：臨床實踐指南》中僅提到尼可地爾能改善心絞痛的癥狀，未予以級別推薦；而硝酸酯類藥物〔包括硝酸異山梨酯(ISDN)、5-單硝酸異山梨酯(ISMN)〕的相應推薦級別為Ⅰ級推薦(證據水平B)[4]。因此，比較尼可地爾與硝酸酯類藥物治療穩定型心絞痛的臨床療效尚無統一看法，本文通過Meta分析方法試圖回答這一問題。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究類型：隨機對照試驗(RCT)；(2)研究對象：穩定型心絞痛患者，年齡、性別不限；(3)干預措施：尼可地爾組和硝酸酯類藥物組分別用尼可地爾和硝酸酯類藥物治療，給藥途徑為口服；(4)觀察時間：不限；(5)語言：不限。

1.2 排除標準 (1)動物實驗；(2)非穩定型心絞痛患者；(3)非RCT；(4)兩組患者不同時應用尼可地爾和硝酸酯類藥物。

1.3 檢索策略 應用計算機搜索Cochrane臨床對照試驗注冊數據庫、PubMed、EMBASE、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫及維普數據庫(VIP)。收集范圍由數據庫建立初始至2013年5月，實施比較尼可地爾和硝酸酯類藥物治療穩定型心絞痛方面的RCT。中文檢索詞：“穩定型心絞痛”“尼可地爾”“硝酸酯類”，英文檢索詞：“stable angina”“nicorandil”“nitrates”。研究設計類型選擇“隨機對照試驗”“random”“control”“RCT”。檢索式包含自由詞檢索及主題詞檢索。根據篩選出的中英文文獻及參考文獻進行二次擴大檢索和人工搜索[5-6]。

1.4 質量評價與資料提取

1.4.1 質量評價 質量評價采用Cochrane Reviewer′s Handbook[5-6]的RCT質量評價標準進行，包括“是否隨機、隨機方法，是否雙盲、雙盲描述，退出/失訪情況”，每項1分，總分為5分，>2分為高質量研究，≤2分為低質量研究。

1.4.2 資料提取 由兩位研究者交叉核對納入文獻的研究結果，對有分歧而難以確定的內容通過討論或由第3位研究者決定是否納入，缺乏的資料通過電郵或電話與作者聯系獲得。提取數據包括：(1)一般資料：題目、作者姓名、發表日期和期刊；(2)研究特征：研究對象的一般情況、基線資料及干預措施；(3)各研究的觀察指標：尼可地爾組與硝酸酯類藥物組在治療前后減少心絞痛發作、心電圖的改變情況及不良反應。減少心絞痛發作的判斷標準，以心絞痛發作次數減少50%及以上計為總有效率；心電圖方面的評價指標，應用活動平板心電圖檢測引起ST段壓低1 mm所需要的時間；不良反應方面，主要比較兩種藥物引起頭痛的發生率。

2 結果

2.1 檢索結果 按檢索策略，共檢索到相關文獻34篇，仔細閱讀題目、摘要及進一步閱讀全文，剔除24篇、納入10篇[7-15]。根據這10篇文獻的參考文獻進行二次擴大搜索，未見新的相關文獻。共計納入872例患者，尼可地爾組和硝酸酯類藥物組各436例。

2.2 納入文獻的基本特征 納入文獻均為RCT，納入患者年齡為47～70歲，尼可地爾組和硝酸酯類藥物組均為口服用藥，其余基本特征詳見表1。

2.3 質量評價 納入的10篇文獻中，國內學者發表的4篇文獻[11，13-15]質量評價為低質量(Jadad′s評分≤2)，其余6篇為高質量研究(Jadad′s評分>2，見表2)。

2.4 Meta分析結果 有5個研究報道了在常規治療基礎上服用尼可地爾或硝酸酯類藥物后心絞痛癥狀改善程度，有5個研究報道了活動平板心電圖的改變情況，有6個研究報道了服藥后頭痛發生情況。

服藥后兩組心絞痛癥狀發作減少的療效比較，詳見圖1，共有549例患者納入研究，文獻異質性檢驗結果顯示納入研究間具有同質性(Q=1.66，P=0.797，I2=0.0%)，采用固定效應模型進一步分析兩組的治療效果顯示在改善心絞痛癥狀發作程度上常規治療加用尼可地爾較加用硝酸酯類藥物更具優勢〔OR=1.96，95%CI(1.30，2.96)，Z=3.21，P=0.001〕。單因素Meta回歸分析顯示該差異與性別比較，差異無統計學意義(P=0.441，見圖2)。漏斗圖分析顯示各研究的分布發生偏倚的可能性不大(P=1.000，見圖3)。

心電圖方面的Meta分析共有498例患者入選，文獻異質性檢驗結果顯明納入研究間具有同質性(Q=1.84，P=0.765，I2=0.0%)，采用固定效應模型進一步分析兩組療效，效應量合并結果顯示在活動平板心電圖ST段壓低1 mm需要的時間方面，常規治療加用尼可地爾與加用硝酸酯類藥物比較，差異無統計學意義〔OR=-0.01，95%CI(-0.19，0.16)，Z=0.16，P=0.877，見圖4〕。

服藥后兩組頭痛發生率比較的Meta分析共有618例患者入選，文獻異質性檢驗結果顯明納入研究間具有異質性(Q=15.48，P=0.008，I2=0.0%)，采用隨機效應模型進一步比較兩組發生頭痛的情況顯示兩種藥物療效比較，差異無統計學意義〔OR=0.55，95%CI(0.25，1.21)，Z=1.49，P=0.138，見圖5〕。單因素Meta回歸分析顯示性別不是影響頭痛發生的主要因素(P=0.335)。因為存在異質性，進一步應用敏感性分析，未能發現研究間主要的異質性來源(見圖6)。

表1 納入文獻的基本特征

注：NA表示用法、用量不詳；ISMN=5-單硝酸異山梨酯，ISDN=硝酸異山梨酯

表2 納入研究的方法學質量評價

圖1 服藥后兩組心絞痛癥狀發作減少的療效比較

Figure1 Comparison of curative effect of symptoms of angina pectoris between the two groups after taking

圖2 兩組心絞痛發作減少的療效與性別比例的Meta分析結果

Figure2 The results of Meta analysis of angina pectoris curative effect attack and the sex ratio is reduced between two groups

圖3 發生偏倚的漏斗圖

Figure3 Funnel plot of bias about included studies on angina attacks reduction

圖4 兩組ST下降1 mm所需時間比較的森林圖

Figure4 Forest plot of comparison of the time to 1 mm ST-segment depression between the two groups

圖5 兩組頭痛發生率比較的森林圖

Figure5 Forest plot of comparison of incidence of headache between the two groups

圖6 兩組頭痛發生率比較的敏感性分析

Figure6 Sensitivitiy analysis evaluating the influence of each individual study on incidence of headache

3 討論

尼可地爾是一種具有硝酸鹽類藥物特性的ATP敏感性鉀通道開放劑，在穩定型心絞痛患者中的療效在大樣本(n=5 126)隨機對照研究尼可地爾對心絞痛的影響(impact of nicorandil on angina，IONA)試驗中已得到肯定。IONA試驗表明，與安慰劑組相比，在常規治療基礎上加用尼可地爾可明顯降低穩定型心絞痛患者主要冠狀動脈事件的發生率[16-18]。因此在部分國家和地區的穩定型心絞痛治療指南中，尼可地爾作為改善癥狀的藥物，與硝酸酯類藥物處在相同的推薦級別[1-3]。2010年Hanai等[19]薈萃分析了穩定型心絞痛患者應用上述兩種藥物的臨床效果，結果認為尼可地爾在抗心絞痛癥狀、心電圖改善及不良反應方面與硝酸酯類藥物無差異。但該Meta分析納入的研究文獻中包含6個RCT和1個觀察性研究。本研究的目的是立足于RCT并基于近年來更多的相關研究報道來進行Meta分析。

本研究收集到10篇RCT研究，干預措施基本一致。以心絞痛發作減少程度為指標的Meta分析結果表明，在常規治療基礎上，與加用硝酸酯類藥物相比，加用尼可地爾在減少心絞痛發作方面更具優勢。由于納入研究未能提供入選患者在危險因素，如血壓、血糖、血脂及基礎用藥等方面的情況，因此僅對性別因素進行了回歸分析。單因素Meta回歸分析的結果提示，性別不是影響兩種藥物抗心絞痛臨床療效差異的主要因素。

尼可地爾有別于硝酸酯類藥物的作用機制是ATP敏感的鉀通道開放劑，動物實驗提示該機制對心肌細胞有保護作用[20]。有報道認為，ATP敏感的鉀離子通道開放劑能夠增強心肌對較長時間持續缺血和再灌注損傷的耐受能力(缺血預適應)；該機制能夠通過減少線粒體內鈣超載等多種途徑，擴張冠狀動脈，降低冠狀動脈血管阻力，因此長期應用尼可地爾不會產生血流動力學方面的耐藥性[21]，而這恰恰是硝酸酯類藥物治療中一個常見問題，也可能是尼可地爾在減緩心絞痛癥狀發作方面與硝酸酯類藥物出現差異的藥理作用機制。

本研究中以心電圖改變為指標的Meta分析結果表明，兩種藥物治療的穩定型心絞痛患者在活動平板心電圖檢查中未顯示出差異，可能與觀察時間較短有關，需要進一步增加樣本量及延長觀察時間。本研究中以頭痛為不良反應指標的Meta分析結果表明，尼可地爾組的頭痛發生率與硝酸酯類藥物組相似。尼可地爾具有硝酸酯類藥物特性，即降低冠狀動脈阻力，增加血流量，但因擴張動靜脈血管，因此兩種藥物均可引起頭痛。

不同國家和地區關于穩定型心絞痛的臨床指南中均一致提出抗心絞痛治療有兩個目的，一是改善癥狀，二是改善預后[1-4]。目前已證實，阿司匹林、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物能減少冠心病患者的心血管事件，但不能明顯減輕癥狀和缺血發作；β-受體阻滯劑既能控制癥狀，也能改善預后，但應用有一定的局限性，如禁用于痙攣性心絞痛患者[22]。2012年，基于不盡如人意的臨床實踐結果，有學者提出“心肌細胞缺血中心論”，即以心肌細胞缺血為中心要素，考慮更多潛在的致病因素，從而研發更多更新的保護心肌損傷的策略[23]。作為理想抗心絞痛治療藥物的補充，多個大樣本的觀察性研究，如JCAD研究[24-25]，OACIS研究等[26-28]亦提示長期應用尼可地爾具有改善心臟病患者預后的作用。而本文納入10個RCT由于觀察時間較短(2～8周)，僅反映出尼可地爾在緩解心絞痛癥狀方面的優勢，但未能反映出其是否可以改善預后的優勢，還需要更多的大樣本RCT驗證尼可地爾的心臟保護作用。

本研究存在一定的局限性，納入的10個RCT中國的4篇研究文獻質量低；另外，納入研究的樣本量不大，混雜因素相對較多，對Meta分析結果的檢驗效能會產生影響。另外，納入研究的觀察重點并非死亡率這種硬終點指標，因此未來仍需要設計嚴密的RCT來證明尼可地爾的長期療效。

綜上所述，雖然本研究存在上述的局限性，但僅就評價短期抗心絞痛癥狀的臨床療效而言，本次關于在常規治療基礎上加用尼可地爾與加用硝酸酯類藥物療效比較的Meta分析結果認為，尼可地爾在減少心絞痛癥狀發作方面較硝酸酯類藥物更具優勢；兩種藥物的頭痛發生率無差異；性別對上述結果無顯著影響。

1 《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》正式公布[J].中國全科醫學，2007，10(7)：601.

2 吳平生.穩定型心絞痛的規范化治療[J].嶺南心血管病雜志，2008，14(2)：81-87.

3 Fox K，Garcia MA，Ardissino D，et al.Guidelines on the management of stable angina pectoris：executive summary：the task force on the management of stable angina pectoris of the European society of cardiology[J].European Heart Journal，2006，27(11)：1341-1381.

4 Fihn SD，Gardin JM，Abrams J，et al.2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease：executive summary：a report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines，and the american college of physicians，american association for thoracic surgery，preventive cardiovascular nurses association，society for cardiovascular angiography and interventions，and society of thoracic surgeons[J].Circulation，2012，126(25)：3097-3137.

5 Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[EB/OL].(2011-05-10)[2013-03-11].http：//handbook.cochrane.org /whnjs.htm.

6 張藝軍，劉城，吳平生，等.血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對高血壓患者血管僵硬度作用差異的Meta分析[J].中國全科醫學，2012，15(33)：3823-3826.

7 Lai C，Onnis E，Solinas R，et al.A new anti-ischemic drug for the treatment of stable effort angina pectoris：Nicorandil.Comparison with placebo and isosorbide-5-mononitrate[J].Cardiologia(Rome，Italy)，1991，36(9)：703-711.

8 D?ring G.Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil in comparison with isosorbide-5- mononitrate and isosorbide dinitrate：results from two multicenter，double-blind，randomized studies with stable coronary heart disease patients[J].J Cardiovasc Pharmacol，1992，20(Suppl 3)：74-81.

9 Falcone C，Auguadro C，Chioffi M.et al.A double blind comparison of nicorandil and isosorbide dinitrate slow release in patients with stable angina pectoris[J].Eur Heart J，1993，14(Suppl)：376.

10 Udaykumar P，Adhikari P，Periera P.Safety and efficacy of nicorandil in chronic stable angina——a double-blind comparative randomised trial with isosorbide mononitrate[J].JIACM，2003，4(3)：205-209.

11 簡黎明，曾加禮.尼可地爾治療冠心病心絞痛31例臨床觀察[J].現代醫藥衛生，2006，22(15)：2273-2274.

12 Zhu WL，Shan YD，Guo JX，et al.Double-blind，multicenter，active-controlled，randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in china[J].Circulation Journal，2007，71(6)：826-833.

13 侯玉麗.尼可地爾片與消心痛治療心絞痛的療效比較[J].中國實用醫藥，2010，5(35)：141-142.

14 胡建華.尼可地爾與單硝酸異山梨酯治療穩定型心絞痛療效對比觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(1)：64-65.

15 戴青原.尼可地爾與單硝酸異山梨酯治療穩定型心絞痛的療效比較[J].中國醫療前沿，2012，7(2)：25.

16 Group IS.Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina：the impact of nicorandil in angina(iona)randomised trial[J].Lancet，2002，359(9314)：1269-1275.

17 Group IS.Trial to show the impact of nicorandil in angina(iona)：design，methodology，and management[J].Heart，2001，85(6)：E9.

18 Lesnefsky EJ.The iona study：preparing the myocardium for ischaemia? [J].Lancet，2002，359(9314)：1262-1263.

19 Hanai Y，Mita M，Hishinuma S，et al.Systematic review on the short-term efficacy and safety of nicorandil for stable angina pectoris in comparison with those of β-blockers，nitrates and calcium antagonists[J].Yakugaku Zasshi，2010 ，130(11)：1549-1563.

20 Gross GJ，Hsu A，Pfeiffer AW，et al.Roles of endothelial nitric oxide synthase(eNOS)and mitochondrial permeability transition pore(MPTP)in epoxyeicosatrienoic acid(EET)-induced cardioprotection against infarction in intact rat hearts[J].J Mol Cell Cardiology，2013，59(6)：20-29.

21 馬虹，陳小林.鉀通道開放劑尼可地爾在冠心病穩定型心絞痛中的應用[J].中國醫藥導刊，2007，9(2)：125-127.

22 Horinaka S.Use of nicorandil in cardiovascular disease and its optimization[J].Drugs，2011，71(9)：1105-1119.

23 Marzilli M，Merz CN，Boden WE，et al.Obstructive coronary atherosclerosis and ischemic heart disease：an elusive link![J].Journal of the American College of Cardiology，2012，60(11)：951-956.

24 Horinaka S，Yabe A，Yagi H，et al.Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease(JCAD)Study[J].Circ J，2010，74(3)：503-509.

25 Fukuda S，Shimada K，Fujita M，et al.Changes in serum cholesterol levels determine future risk of cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) Study[J].J Cardiol，2013，61(6)：387-392.

26 Sakata Y，Nakatani D，Shimizu M，et al.Oral treatment with nicorandil at discharge is associated with reduced mortality after acute myocardial infarction[J].J Cardiol，2012，59(1)：14-21.

27 Ishihara S，Koga T，Kaseda S，et al.Effects of intravenous nicorandil on the mid-term prognosis of patients with acute heart failure syndrome[J].Circ J，2012，76(5)：1169-1176.

28 Markham A，Plosker GL，Goa KL.Nicorandil.An updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardioprotective effects[J].Drugs，2000，60(4)：955-974.