血清25-羥維生素D水平與原發性高血壓病患者早期腎損害的關系研究

陳玉嵐，孫 麗，珠勒皮亞·司馬義，徐新娟，張向陽，靳晨晨，張俊仕

維生素D缺乏和多種疾病有關，目前已成為嚴重影響人類身體健康的營養問題。多項流行病學研究發現，維生素D缺乏與心血管疾病，尤其是與高血壓有關聯[1-2]。高血壓腎損害是原發性高血壓病患者嚴重并發癥之一，而維生素D缺乏和高血壓腎損害之間關系如何目前尚缺乏相關性研究。本研究通過回顧性分析新疆醫科大學第一附屬醫院原發性高血壓病患者的病例資料，初步探討了血清25-羥維生素D水平與原發性高血壓病患者早期腎損害的關系，以進一步了解維生素D缺乏對高血壓患者的危害。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年5月—2013年3月在新疆醫科大學第一附屬醫院高血壓科住院的原發性高血壓病患者280例，其中男151例(53.9%)，女129例(46.1%)；年齡20～70歲，平均為(49±10)歲。根據血清25-羥維生素D水平將其分為兩組：維生素D缺乏組(病例組)174例，非維生素D缺乏組(對照組)106例。原發性高血壓病的診斷符合《中國高血壓防治指南2010》[3]中的診斷標準。所有入選患者近2周均未服用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑及利尿劑等影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的藥物，統一給予口服硝苯地平控釋片30 mg，1次/d，進行降壓治療。排除患有繼發性高血壓、糖尿病、冠心病、肝腎疾病、腸道功能性和炎癥性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、與維生素D代謝相關性疾病的患者及嗜酒、近半年服用過含維生素D制劑者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料采集 所有患者入院后收集其性別、年齡、高血壓病程等一般資料。

1.2.2 實驗室指標的檢測方法 所有患者在禁食8 h后抽取次日清晨空腹靜脈血3 ml，采用羅氏C8000全自動生化分析儀測定血糖、血脂、尿素、肌酐、尿酸及血清胱抑素C等指標。采用美國Beckman-Coulter DXI 800全自動免疫化學發光分析儀測定血清25-羥維生素D水平，以25-羥維生素D<20 μg/L界定為維生素D缺乏[4]。留取患者24 h尿液，24 h尿液加防腐劑放入固定容器中并記錄尿量，送檢時搖勻，取其中10 ml檢測，采用美國Beckman-Coulter DXI 800全自動免疫化學發光分析儀測定24 h尿微量清蛋白及24 h尿蛋白定量。

1.2.3 24 h動態血壓監測 采用美國偉倫Welch Allyn動態血壓監測儀6100，對入院后患者進行24 h動態血壓監測，動態血壓測量間隔設定為白天30 min、夜間60 min。監測結束記錄其最高血壓、最低血壓，并計算出平均收縮壓、平均舒張壓及平均脈壓(平均脈壓=平均收縮壓-平均舒張壓)。

2 結果

2.1 兩組患者臨床基本資料比較 兩組患者的性別、年齡、高血壓病程、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、平均收縮壓、平均舒張壓比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；平均脈壓、血清25-羥維生素D水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組患者腎功能指標比較 兩組患者24 h尿蛋白、尿素、肌酐、尿酸及血清胱抑素C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；24 h尿微量清蛋白水平比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 兩組患者的臨床基本資料比較

注：*為χ2值，○為Z值，余檢驗統計量值為t值;1 mm Hg=0.133 kPa

表2 兩組患者腎功能指標比較

注：*為Z值，余檢驗統計量值為t值

2.3 25-羥維生素D與各指標間的相關性 相關分析顯示，血清25-羥維生素D與24 h尿微量清蛋白呈負相關(r=-0.135，P=0.032)；血清25-羥維生素D與脈壓呈負相關(r=-0.174，P=0.004)；與其他指標間相關性無統計學意義。

3 討論

研究發現維生素D與高血壓、心力衰竭、缺血性心臟病及腦卒中等心腦血管事件的發生呈負相關[5]。隨著人們對維生素D與各疾病研究的進一步進展，研究表明血清維生素D水平與高血壓相關[6]。高血壓可引起全身細小動脈粥樣硬化病變，其中以腎臟病變最為明顯。考慮到維生素D缺乏的高發病率及高血壓腎病的高死亡率，應盡快了解二者之間的關系。

由于腎臟的代償能力及儲備能力較強，只有當腎功能損害達到一定程度時，尿蛋白、尿素、肌酐及尿酸水平才會增高，因此這些指標并不能作為腎功能受損的早期監測指標。大量研究表明，尿微量清蛋白、血清胱抑素C是反映腎臟早期損害的有效指標[7-8]。Romundstadv等[7]研究顯示，尿微量清蛋白是高血壓患者腎損害的早期敏感指標，其檢出率可達11%～40%，尿微量清蛋白不僅可以反映腎小球功能，而且可以反映全身血管的損害。另外脈壓是早期腎損害的一個獨立預測指標，其預測的作用可能較收縮壓、舒張壓更準確可靠[9]。本研究結果顯示，病例組的脈壓高于對照組，24 h尿微量清蛋白水平高于對照組，差異均有統計學意義；而24 h尿蛋白、尿素、肌酐、尿酸及血清胱抑素C水平在兩組間無差異。說明血清25-羥維生素D缺乏對原發性高血壓病患者在腎功能損害方面并無明顯影響，而對早期腎損害有一定影響。相關分析顯示，血清25-羥維生素D水平與24 h尿微量清蛋白呈負相關，與脈壓呈負相關，進一步說明了血清維生素D水平與原發性高血壓病早期腎損害存在相關性。

血清維生素D水平對早期高血壓腎損害的影響機制可能有以下幾方面：(1)有研究認為，維生素D能修補Ca2+依賴性的K+通道功能受損，從而推斷維生素D可能是腎素-血管緊張素系統的負性調節因子[10]。越來越多的證據顯示：腎臟疾病的進展與局部腎素-血管緊張素系統密切相關[11]，所以可以推測，血清維生素D缺乏可導致腎小管局部血管緊張素Ⅱ水平升高，引起腎間質纖維增生等后續效應；另外腎素-血管緊張素系統還可以通過全身血流動力學改變參與高血壓患者早期腎臟損害。(2)近些年維生素D缺乏被認為是加速動脈僵硬進展的因素之一[12]。0h等[13]發現骨化三醇能抑制巨噬細胞吞噬膽固醇，減少泡沫細胞的形成。而動脈粥樣硬化形成可導致腎組織缺血性病變，早期腎小球前血管結構和功能先出現異常，導致腎小球高壓力和高灌注，從而造成早期腎小球的損傷。(3)炎性因子在高血壓腎臟損害的發生、發展中有重要作用。高血壓可導致血管炎癥發生，多種細胞因子釋放，刺激系膜細胞增殖和膠原沉積，系膜基質擴張，導致腎小球硬化。研究發現，維生素D具有抗炎及調節免疫的功能，尤其是1，25-二羥維生素D3〔1，25-(OH)2-D3〕能下調多種免疫細胞內炎性因子的表達，諸如白細胞介素1、6、8(IL-1、6、8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等[14]。本研究結果顯示，血清25-羥維生素D水平與脈壓呈負相關，即維生素D缺乏更易引起脈壓增高，就腎臟而言，脈壓增大改變了腎臟的血流灌注與分布，加重血管內皮功能紊亂與動脈壁的損傷，并損害腎小球基底膜，加重了對腎小球的損害。

綜上所述，本研究進一步闡明了血清25-羥維生素D缺乏與原發性高血壓病患者早期腎損害有相關性，可能對腎小球的影響更明顯。所以，在治療原發性高血壓病患者的過程中，應檢測其血清25-羥維生素D水平，對維生素D缺乏者進行補充治療，從而可能對高血壓早期腎損害起到一定預防作用。進一步的研究證實仍需進行前瞻性大樣本隨機對照試驗。

1 Burgaz A,Byberg L,Rautiainen S,et al.Confirmed hypertension and plasma 25(OH)D concentrations amongst elderly men[J].J Intern Med,2011,269(2):211-218.

2 Zhao G,Ford ES,Li C,et al.Independent associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with blood pressure among US adults[J].J Hypertens,2010,28(9):1821-1828.

3 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19(8)：701-743.

4 Pilz S,Tomaschitz A,Ritz E,et al.Vitamin D status and arterial hypertension:A systematic review[J].Nat Rev Cardiol,2009,6(10):621-630.

5 吉薇，蔣雄京.維生素D與心血管疾病的研究進展[J].臨床藥物治療雜志，2012，10(4)：13-17.

6 Martins D,Wolf M,Pan D,et al.Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States:Data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Arch Intern Med,2007,167(11):1159-1165.

7 Romundstadv S,Holmenv J,Hallanv H,et al.Microalbuminuria,card iovascular disease and risk factors in a nondiabetic /nonhypertensive population[J].Journal of Internal Medicine,2002,252(2):164-172.

8 B?kenkamp A,van Wijk JA,Lentze MJ,et al.Effect of corticosteroid therapy on serum cystatin C and beta2-microglobulin concentrations[J].Clin Chem,2002,48(7):1123-1126.

9 嚴海東，趙勤，李雪竹.尿微量白蛋白、脈壓及左室重量指數在高血壓病早期腎損害中的意義[J].中華內科雜志，2004，43(8)：626-627.

10 Wu-Wong JR.Potential for vitamin D receptor agonists in the treatment of cardiovascular disease[J].Br J Pharmacol,2009,158(2):395-412.

11 Ye M,Wysocki J,Naaz P,et al.Increased ACE 2 and decreased ACE protein in renal tubules from diabetic mice:A renoprotective combination?[J].Hypertension,2004,43(5):1120-1125.

12 余華，朱再勝，高志立，等.維生素D缺乏與老年高血壓的相關性研究[J].中國全科醫學，2012，15(10)：3345.

13 Oh J,Weng S,Felton SK,et al.1,25(OH)2vitamin D inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cholesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Circulation,2009,120(8):687-698.

14 Kamen DL,Tangpricha V.Vitamin D and molecular actions on the immune system:Modulation of innate and autoimmunity[J].J Mol Med (Berl),2010,88(5):441-450.