苯并噻唑類衍生物的合成

巨修練，楊詩宏

(武漢工程大學化工與制藥學院，綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430074)

0 引 言

農業是國民生產與生活的基礎，而農藥則是農業健康發展的保障[1].由于病蟲菌抗藥性的增強，傳統農藥的殺蟲滅菌效果已經不那么明顯，加之其毒性大，在生物體內代謝時間長等缺點，已經被越來越多的國家所淘汰，因此，為保證農業的豐產，必須開發出多種新型農藥.當前，雜環化合物由于具有廣泛的生物活性，及具有高效、低毒、結構多樣化、和環境友好型等優點,已經成為新型農藥開發的熱點、焦點[2-3].最近在對雜環類化合物的研究中發現，苯并噻唑及其衍生物在很多方面都具有廣泛而極高的生物活性[4].在農業應用方面，它不但具有傳統的殺蟲滅菌等特點，而且還可作為植物生長調節劑，例如德國科學家拜耳在1987年開發出的苯噻草胺，不僅對稻田稗草及其他類雜草如澤瀉、瓜皮草、牛毛氈、水莎草、眼子菜等有很高的防效，更大的優點在于它在除草的同時對水稻具有優異的選擇性[5-6].在醫藥應用方面，苯并噻唑及其衍生物不但能夠消炎止痛，而且具有抗腫瘤、治療白血病、艾滋病以及心腦血管疾病等作用[7-8].對苯并噻唑酮類化合物的研究最早可以追朔到二十世紀五十年代未，當時就發現了一些結構簡單的噻唑啉酮化合物有明顯的防霉、殺菌性能，漸漸的該類化合物就引起化學界學者的廣泛興趣，從而不斷合成出結構更加多樣、更加復雜的噻唑啉酮化合物[9-10].到六十年代后期，隨著人們對該類化合物認識的不斷深化，很多該類化合物已經實現工業化并得到廣泛應用[11].然而直到如今，關于苯并噻唑啉酮及其衍生物的研究依然不夠成熟.

本研究依據活性基團拼接原理，通過親核取代反應將活性基團引入苯并噻唑酮分子中，合成了一系列苯并噻唑衍生物[12].下一步工作將對目標化合物進行殺蟲和殺菌活性測試，以期發現具有殺蟲或殺菌作用的農藥化合物.本實驗以4-氯-2-氨基苯硫酚(1)為原料，將之與脲進行閉環反應生成5-氯-2-苯并噻唑酮(2)，在噻唑酮環3位置引入活性基團，合成了6個苯并噻唑酮類的衍生物，合成路線如圖1所示，所有目標化合物均通過1HNMR和MS表征確認.

圖1 目標化合物的合成方法Fig.1 The synthetic routes of target compounds注： R= benzoyl(3a), 6-heptenyl(3b), benzyl(3c),4-fluorine benzyl(3d), 4-nitro phenyl(3e), ethylene(3f).

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1G型熔點儀；Varian Mercury-VX 300型核磁共振儀(CDCl3，DMSO為溶劑，TMS為內標)；TRACEMS 2000型質譜儀.

4-氯鄰氨基苯硫醇購自武漢格奧化學試劑有限公司；其他試劑均為國產分析純或者化學純.反應過程采用的TLC薄層硅膠板和柱層析所用的硅膠，由青島海洋硅膠干燥劑廠生產.

1.2 化合物合成

1.2.1 5-氯-2-苯并噻唑啉酮2的合成 在100 mL三口燒瓶中依次加入4-氯-2-氨基苯硫醇4.82 g(27.5 mmol)，尿素5.186 g(86 mmol)，20 mL正丁醇，滴加2 mL摩爾濃度為2 mol/L的硫酸，升溫至130 ℃回流，每間隔1 h測量溶液pH值，如果反應液顯堿性的話補加幾滴2 mol/L硫酸至酸性，持續反應7 h，TLC監測無原料點，加入70 mL水回流30 min，過濾，濾餅繼續用大量清水沖洗，直至濾液成中性為止.將濾餅取出用乙醇和水重結晶，過濾干燥后得4.856 g綠灰色固體，收率95.4%，m.p.233～235 ℃(文獻[8]值：235～236 ℃)，1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ：7.603(d，1H，ArH),7.203(d，1H，ArH)，7.119(d，1H，ArH)，12.046(s，1H，NH)；MS(ESI)：185(M+1)+.

1.2.2 目標化合物3-(苯甲酰基)-5-氯苯并噻唑酮3a的合成 在50 mL的圓底燒瓶中加入0.61 g(3.3 mmol)中間體a，15 mL 二氯甲烷，0.6 g(6 mmol)三乙胺，邊攪拌邊緩慢滴加0.5 g(3.5 mmol)苯甲酰氯，常溫下反應，TLC監測反應進程.反應完畢后，減壓蒸去溶劑，用乙酸乙酯-水混合液進行萃取，取有機相旋蒸脫去溶劑得粗品.將粗品柱層析[洗脫劑V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1]，得黃色固體0.26 g， 收率27.2%，m.p.178～181 ℃，測得數據1HNMR(400 MHz，CDCl3)：1HNMR(400 MHz，DMSO)δ：7.1～7.6(m，8H，ArH)；MS(ESI)：289(M+1)+.

1.2.4 同樣的方法分別與芐溴，對氟芐溴，對硝基氯苯，1,2-二溴乙烷合成化合物3c～3f 目標化合物3-芐基-5-氯苯并噻唑酮3c：灰黑色固體，收率58.6%，m.p.148～150 ℃，1HNMR(400 MHz，DMSO)δ：6.8～7.5(m，8H，ArH),4.22(s，2H,CH2); MS(ESI):276(M+1)+.

目標化合物3-(4-氟芐基)-5-氯苯并噻唑酮3d：淺灰色固體，收率50.7%，m.p.221～225 ℃，1HNMR(400 MHz，DMSO)δ：6.8～7.5(m，7H，ArH)，4.12(s，2H,CH2)，MS(ESI):293(M+1)+.

目標化合物3-(4-硝基苯基)-5-氯苯并噻唑酮3e：棕黃色固體，收率30.2%，m.p.211～214 ℃，1HNMR(400 MHz，DMSO)δ：6.9～7.6(m，7H，ArH); MS(ESI):306(M+1)+.

目標化合物1,2-二(7-氯-2-苯并噻唑酮基)乙烷3f：橙色固體，收率78.4%,m.p.142～144 ℃，HNMR(400 MHz，DMSO)δ：7.0～7.5(m，6H，ArH),3.1～3.3(m，4H,CH2); MS(ESI):397(M+1)+.

2 結果與討論

本實驗在以4-氯-2-氨基苯硫醇為起始原料與脲閉環合成中間體5-氯-2-苯并噻唑酮的過程中，考慮了不同溶劑和酸(催化劑)對反應收率的影響，實驗結果如表1所示.如表1所示，當選用正丁醇做溶劑，硫酸做催化劑時收率每次都在93%以上，效果最佳.

表1 不同溶劑和酸對中間體2合成收率的影響Table 1 Effects of solvents and acid on yeild of compound 2

同時，本實驗在做中間體2與1,2-二溴乙烷反應時，期望因投料比的不同而產生不同的產物，可是結果是在投料比分別為中間體2∶1,2-二溴乙烷=2∶1,1∶1,1∶2的情況下，都只生成一種產物1,2-二(7-氯-2-苯并噻唑酮基)乙烷.

3 結 語

基于計算機輔助藥物設計理論依據，參考國內外文獻報告，本實驗設計在5-氯苯并噻唑酮的3號位N上引入具有良好生物活性的基團，對其進行結構修飾合成新的化合物，以期發現生物活性更好，殺蟲滅菌能力更強同時副作用更小的噻唑類衍生物.本實驗經過多次工藝優化，最終確定出4-氯-2-氨基苯硫醇為起始原料與脲閉環合成中間體5-氯-2-苯并噻唑酮的最優方法，然后再與一系列具有良好生物活性的鹵代烴發生親核取代，合成了六個3a～3f未見文獻報道的苯并噻唑衍生物，所有化合物均經過質譜和核磁共振的結構表征.

致謝

感謝湖北省教育廳對本研究的資助.

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