糖尿病與食管癌病例對照研究的Meta分析

石益海，侯麗英，裘炯良

食管癌是我國最為高發的惡性腫瘤之一。據世界衛生組織公布的資料顯示，2008年全世界67億人口新發食管癌48.2萬例，發病率為7.0/10萬，居全部惡性腫瘤第9位。中國內地13.4億人口食管癌新發25.9萬例，發病率為16.7/10萬，居全國各類惡性腫瘤第5位。按性別統計，我國男性食管癌患者17.6萬，發病率為22.9/10萬;女性患者8.3萬，發病率為10.5/10萬，男性發病率居各類惡性腫瘤第4位，女性居第7位，而病死率男女均居第4位［1］。食管癌是一種多致病因素引起的疾病，國內外現有的研究資料表明，營養缺乏、霉變食物、燙食、亞硝胺、煙酒、家庭患癌史均與本病有關［2］。近年來國內外流行病學研究發現，糖尿病可能與多種腫瘤的發生有關［3］。為此本研究全面搜索國內外糖尿病與食管癌發病相關文獻，并進行定量綜合分析，運用循證醫學的原理和方法，探討糖尿病與食管癌的關系，明確糖尿病是否是促進食管癌發生的危險因素，為食管癌病因學探索及預防研究提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準及排除標準 納入標準:(1)研究對象為國內外公開發表的有關糖尿病與食管癌關系的病例對照研究;(2)研究設計為食管癌患者組 (研究組)與非腫瘤患者組(對照組)，兩組均有具體合并糖尿病人數;且糖尿病、食管癌診斷明確;(3)研究組與對照組在各臨床指標如性別、身高、體質量等方面具有可比性;(4)對同一樣本人群的多篇重復報道，選擇最為詳細的文獻作為研究對象。

排除標準:(1)未按照食管癌患者與非腫瘤患者進行分組的文獻;(2)在選擇非腫瘤患者時，病種種類局限的文獻;(3)無具體合并糖尿病人數的文獻;(4)綜述類文獻;(5)病例少的個案報道。

1.2 文獻檢索策略 由兩位研究者分別獨立以“食管癌、食管腫瘤、糖尿病”等關鍵詞檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫 (CBM)和維普中文科技期刊數據庫 (VIP)等，以“esophageal cancer、esophageal neoplasms、diabetesmellitus”為檢索關鍵詞，從Cochrane Library、PubMed、EMbase、Ovid等數據庫檢索相關文獻研究，文獻檢索時間均從建庫至2012年4月。同時手工檢索文獻，并輔以文獻追溯法收集更多相關文獻。

1.3 數據提取 由兩名研究者獨立進行資料提取，根據設定的納入與排除標準篩選文獻，評價文獻質量、提取數據、交叉核對，對有分歧而難以確定者，通過與第3位研究者共同討論直至統一。重點提取每篇文章以下內容:作者姓名、發表時間、研究的國家、病例組與對照組的類型、樣本量以及采用非條件Logistic回歸進行校正后得到的OR值。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件對符合條件的數據進行Meta分析。統計分析包括各研究效應指標OR值及其95%可信區間 (CI)、各研究結果的異質性檢驗。異質性檢驗使用Cochran's Q檢驗，檢驗水準為α=0.05。若研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，反之則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究的特征 檢索收集到85篇相關英文和中文文獻，經過閱讀文題、摘要和全文后，剔除了不符合納入標準的文獻，最終有6篇［4－9］病例對照研究納入系統評價。6篇病例對照研究中，病例組均為通過病理學診斷的食管癌患者。各研究均設有對照組，均為來自社區的健康者或醫院的非食管癌患者。其中3篇顯示糖尿病與食管癌有關聯［5，7－8］，3篇顯示無關聯［4，6，9］。各研究的具體特征見表 1。

2.2 Meta分析結果 納入的6篇文獻共積累病例59 320例，病例組共1 553例，暴露糖尿病139例;對照組57 767例，暴露糖尿病2 294例。經Q檢驗，各研究間存在統計學異質性(χ2=13.65，df=5，I2=63%，P=0.008)，故采用隨機效應模型進行分析，OR=1.60〔95%CI(1.13，2.26)〕，合并效應檢驗Z=2.65，P＜0.01(見表2)。

2.3 不同性別糖尿病與食管癌的關系 納入的6項研究中，2項［5－6］同時報道了男性和女性食管癌患者糖尿病發生的風險，其他研究［4，9］僅針對女性或男性人群。Meta分析結果顯示:無論是男性還是女性，食管癌患者糖尿病發病風險均高于對照組〔男性:OR=1.41，95%CI(1.07，1.86)，P=0.020，I2=0%;女性:OR=1.58，95%CI(1.14，2.18)，P=0.006，I2=29%，見表3〕。

表3 不同性別食管癌患者糖尿病發生風險Table3 Risk of diabetesmellitus betweenmale and female patientswith esophageal cancer

表1 糖尿病和食管癌的相關病例對照研究Table 1 Case－control studies on the association between diabetesmellitus and esophageal cancer

表2 糖尿病與食管癌關系的Meta分析Table 2 Meta－analysis on the association between diabetesmellitus and esophageal cancer

2.4 發表偏倚的評估 產生發表偏倚的主要原因是陽性結果的研究易發表，陰性結果的研究不易發表而最終對Meta分析的結果產生影響。由圖1可見，漏斗圖上的點是圍繞各獨立研究效應點估值大致對稱地散開分布。

圖1 糖尿病與食管癌關系的倒漏斗圖分析Figure 1 Funnel plot of the association between DM and EC

3 討論

研究表明，糖尿病是很多癌癥的致病危險因子，包括胰腺癌、肝癌、膽管癌、子宮內膜癌、乳腺癌、結腸癌等［3］。糖尿病與食管癌是否相關目前尚不明確。本研究利用Meta分析方法在Cochrane系統評價軟件RevMan 5.0的基礎上對各研究的原始數據進行定量合成，旨在擴大樣本量的基礎上得出更為客觀、可信的結論。

本研究納入Meta分析的6篇文獻設計方案一致，對照組與病例組在性別、年齡、民族上匹配，并保持同一來源，指標是OR(95%CI)。為了消除性別、年齡、吸煙、飲酒等混雜因素的影響，文獻多采用分層分析和多因素Logistic回歸分析對上述偏倚進行調整。另外，資料收集主要通過面訪獲得，所以納入的文獻資料較可信、代表性較好。Meta分析結果顯示，食管癌患者中糖尿病患病率較其他疾病患者顯著增高(8.95%與3.97%)，合并效應量OR=1.60〔95%CI(1.13，2.26)，P=0.008〕，表明暴露糖尿病者發生食管癌的危險性是未暴露糖尿病者的1.60倍。糖尿病與食管癌具有強相關性，即糖尿病很可能是食管癌的獨立危險因素。進一步分層分析發現，無論是男性還是女性，病例組的糖尿病患病率均較對照組顯著增高，且女性較男性糖尿病人群的OR值更高 (1.58與1.41)。多數研究中糖尿病的診斷均在食管癌診斷前至少1年，一些文獻達3～5年以上［5－7，9］，符合危險因素促癌癥發生的先后順序和時間跨度，因而糖尿病可能是食管癌發生的危險因素。說明糖尿病增加患食管癌風險，且在女性更加明顯。

糖尿病增加癌癥患病危險性的機制尚未清楚，可能與高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、高胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF－Ⅰ)等因素有關。目前認為胰島素抵抗和糖尿病引起腫瘤發生的原因包括:(1)高胰島素血癥引起細胞過度增殖，導致腫瘤發生［10－11］;(2)代謝綜合征相關炎癥因子對細胞增殖的影響［12］;(3)血糖控制不佳引起機體免疫細胞功能下降，從而增加腫瘤發生的機會［13］。

考慮到Meta分析的結果可能受到偏倚等因素的影響，陽性結果的文章較陰性結果文章更易于發表，這種差異即發表偏倚可能影響Meta分析的結果。本次Meta分析通過漏斗圖有效地評價了發表偏倚，發現本研究發表偏倚不大。但本研究仍存在不足之處:(1)本文數據均來自已發表文獻，未發表的相關資料未能獲得;(2)本Meta分析納入的6項研究均來自國外，以歐美人群偏多，國內尚無關于糖尿病是否增加罹患食管癌危險性的病例對照研究。(3)由于文獻受到來源、提供的信息量和控制混雜因素方面的客觀因素制約，在一定程度上可能對本研究的結論產生影響。因此，有必要開展重點控制混雜因素的前瞻性研究，同時進行糖尿病致食管癌機制的實驗室研究，以便更科學、更全面地評價糖尿病與食管癌的關系。

總之，對已有的病例對照研究結果進行Meta分析，提示糖尿病與食管癌存在正關聯，糖尿病可能是食管癌的一個獨立致病因素。

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