IPSG評分系統在評價兒童血友病性骨關節病的應用

張寧寧 彭 蕓* 吳潤暉 Andrea S.Doria 劉 玥

(1.首都醫科大學附屬北京兒童醫院影像中心，北京 100045;2.首都醫科大學附屬北京兒童醫院血液病中心，北京 100045;3.Department of Diagnostic Imaging，The Hospital for Sick Children，Toronto，Canada)

血友病(hemophilia)是一種性染色體連鎖隱性遺傳的出血性疾病，在活產男嬰的發病率為1/10 000～5/10 000［1］。首次出血年齡和出血的頻率決定于凝血因子缺乏的程度，按缺乏因子類型的不同，分為血友病甲(Ⅷ因子缺乏)、血友病乙(Ⅸ因子缺乏)2型。根據Ⅷ因子和Ⅸ因子的水平分為:重型(＜1%)、中型(1%～5%)、輕型(＞5%)［2］。然而，大部分出血都出現在10歲以前或20歲之前［3-4］。關節出血是血友病的特征之一，反復出血可導致關節滑膜、骨軟骨病變，嚴重者發生關節強直、畸形。由于影像評價方法的不斷完善及因子替代治療的廣泛應用，血友病患者的壽命已經接近健康人，關節病變可得到延緩或阻止，但血友病慢性骨關節病依然給患者造成很大痛苦及較高致殘率［5］。影像檢查在評價血友病關節的輕、中、重度異常，嚴重程度分級，隨訪療效，診斷亞臨床出血上有重要價值［6-7］。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)為目前公認的用于全面評價關節改變的金標準，以往的文獻［6-7］報道多對關節病變征象進行描述性分析，隨著世界范圍內血友病臨床及影像評分系統的逐漸完善，臨床分級預防治療方法的日趨細化，單純的影像征象的描述已經不能滿足臨床醫生對患者關節評估的需求，因而用MRI評分系統規范異常征象評估要點及量化異常征象指標成為必然趨勢。本研究旨在提高大家對血友病性骨關節病(hemophiliac arthropathy，HA)MRI評分系統的認識及促進其在臨床中的應用，以達到協助臨床治療與隨訪的目的。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2008年9月至2012年6月間于首都醫科大學附屬北京兒童醫院就診的18例經臨床實驗室檢查確診為中、重度血友病患兒的22個出血關節的MRI圖像。

患兒年齡2～15歲，平均年齡(8.06±3.37)歲，臨床診斷為血友病A型者16例，血友病B型者2例，按凝血因子缺乏程度均為中、重度(0.5%～4.5%)，受檢關節為12個膝關節，8個踝關節，2個肘關節。18例患兒于就診前均有出血病史，出血部位包括皮膚、肌肉、關節、顱面部等，其中17例有明確關節出血病史，13例(72.2%)首發于膝關節，4例(16.7%)首發于踝關節，1例(5.6%)首發于肘關節;首次出血年齡1～42個月不等，首次出血平均年齡(14.56±11.37)個月。出血頻率每月0.3～12次。

1.2 檢查方法

14個關節行1.5T磁共振檢查，8個關節接受3.0T磁共振檢查，使用 Philips Intera 1.5T、Philips Achieva 3.0 TX MRI掃描儀，檢查序列:TSE序列，冠狀位及矢狀位T1WI、T2WI、T2W FFE。1.5 T磁共振成像參數為踝關節T1WI:TR 500 ms、TE 17 ms，踝關節T2WI:TR 4 000 ms、TE 100 ms，踝關節 T2/FFE:TR 450 ms、TE 10 ms，層厚 3 mm，層間距 1 mm，矩陣 512×512，NEX4。膝關節 T1WI:TR 550 ms、TE 15 ms，膝關節T2WI:TR 3 000 ms、TE 70 ms，膝關節 T2/FFE:TR 350 ms、TE 10 ms，層厚 3 mm，層間距 1 mm，矩陣512 ×512，NEX2。肘關節 T1WI:TR 500 ms、TE 15 ms，肘關節 T2WI:TR 3 000 ms、TE 100 ms，肘關節 T2/FFE:TR 360 ms、TE 15 ms，層厚3 mm，層間距1 mm，矩陣512 ×512，NEX2，兩例肘關節掃描皆在1.5磁共振完成。3.0 T磁共振成像參數為:踝關節T1WI:TR 500 ms、TE 15 ms，踝關節 T2WI:TR 3 000 ms、TE 70 ms，踝關節 T2/FFE:TR 280 ms、TE 11 ms，層厚3 mm，層間距1 mm，矩陣512 ×512，NEX2。膝關節 T1WI:TR 550 ms、TE 15 ms，膝關節 T2WI:TR 3 000 ms、TE 70 ms，膝關節 T2/FFE:TR 700 ms、TE 11 ms，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣768 ×768，NEX2。

對于不合作的幼兒給予口服10%水合氯醛，劑量為0.5 mL/kg，患兒入睡后進行掃描。

1.3 MRI評分系統評估方法

對影像所見采用世界血友病聯盟(World Federal of Hemophilia，WFH)國際血友病預防治療研究組(International Prophylaxis Study Group，IPSG)影像評估組織于2012年制定的MRI評分系統［8］進行評分(表1)，此評分方法簡化了2004年由世界MRI工作組制定的Compatible MRI評分系統，分別從關節軟組織(關節積液/積血、滑膜增厚、含鐵血黃素沉積)及骨軟骨病變(骨表面破壞，關節面下骨囊腫形成、關節軟骨缺失)方面分別對關節病變嚴重程度進行全面評估及量化，軟組織病變0～9分，骨軟骨病變0～8分。總分17分，0分為正常，分值越高代表關節病變越嚴重。關節軟組織得分:1～3分為輕度，4～6分為中度，7～9分為重度;關節骨軟骨得分:1～3分為輕度，4～6分為中度，7～8分為重度。通過細化關節軟組織及軟骨改變觀測指標可早期發現關節面的微小病灶，通過量化數據便于治療前后對比療效。

表1 國際血友病預防治療小組(IPSG)MRI評分系統Tab.1 IPSG basic MRI scoring system for hemophilic arthropathy

1.4 統計學方法

由2名經過血友病影像學評估培訓的專業兒科影像學醫生雙盲對圖像進行評估和量化測定。對2名影像醫師的IPSG評分結果的一致性進行Kappa檢驗，Kappa值 ＜ 0.4一致性差，0.4≤Kappa值 ＜ 0.75一致性為中度，Kappa值≥0.75一致性好。

使用SPSS15.0進行統計分析，計量資料用均數±標準差()表示，計數資料用例數和百分數表示。使用等級相關系數Spearman’s rho(r值)評價關節MRI評分細則中關節積液/積血、滑膜增厚、含鐵血黃素沉積、骨表面破壞、關節面下骨囊腫形成、關節軟骨缺失得分與臨床因素(患兒年齡、出血頻度、患兒首次出血年齡、分型)的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HA的MRI表現及關節受累程度

本組觀測的22個關節中全部可見軟組織方面改變:關節積液18/22(81.8%)，滑膜增厚20/22(90.9%)，含鐵血黃素沉積19/22(86.4%)(圖1)。關節軟組織改變輕、中、重度比例分別為:9/22(40.4%)，7/22(31.8%)，6/22(27.3%);關節骨軟骨方面正常、輕、中、重度比例分別為:8/22(36.4%)，3/22(13.6%)，7/22(31.8%)，4/22(18.2%)，其中關節表面骨破壞14/22(63.6%)，關節面下囊腫形成9/22(40.9%)，關節軟骨缺失14/22(63.6%)(圖2)。

在IPSG評分系統的6項指標關節積液、滑膜增厚、含鐵血黃素沉積、骨表面破壞、關節面下囊腫、軟骨缺失的評估結果中，2名醫師評判間的診斷一致性良好，Kappa值分別為:0.628，0.511，0.514，0.634，0.692，0.461，P值分別為:0.000，0.000，0.001，0.000，0.000，0.000。

2.2 IPSG評分與臨床因素分析

患兒年齡、出血頻率、患兒首次出血年齡、分型等臨床因素與IPSG評分中的6項觀察指標、軟組織改變、骨軟骨改變及IPSG總分進行相關性分析(表2)。

表2 受檢關節MRI嚴重程度與臨床因素相關性Tab.2 The correlation of MRI performance and clinical factors

圖1 6歲男孩，重度血友病AFig.1 A 6-year-old boy with severe haemophilia

圖2 5歲男孩，重度血友病AFig.2 A 5-year-old boy with severe hemophilia

患兒年齡和出血頻率與骨軟骨改變中度相關(r=0.501，P=0.018;r=0.557，P=0.007)，隨著年齡的增長和出血頻率的增加，IPSG評分中骨軟骨病變分值升高，各臨床因素與軟組織方面改變無明顯相關性(|r|＜0.3)。另外患兒年齡與IPSG總分中度相關(r=0.543，P=0.009)，即出血關節隨著年齡增長，IPSG總分增加，關節破壞進行性發展。患兒首次出血年齡與關節面下囊腫形成呈負相關(r=－0.479，P=0.044)，即患兒首次出血年齡越小，隨病程發展其關節面下囊腫形成的可能性越大，首次出血年齡與軟組織方法及軟骨改變無明顯相關性(|r|＜0.3)。評分細則中，關節含鐵血黃素沉積與滑膜增厚程度明顯相關(r=0.966，P=0.000)，即關節含鐵血黃素沉積顯示的情況下常伴隨滑膜的增厚，二者病變程度相似。臨床因素中因子分型與IPSG各項觀察指標無明顯相關性(|r|＜0.3)。

3 討論

3.1 血友病性關節病的病理改變

血友病性關節病的基本特點為關節內自發性或輕微外傷后出血，首次少量出血可被完全吸收而不留痕跡，但長期反復大量的出血將導致滑膜、關節軟骨以及軟骨下骨質的一系列病理改變，甚至出現關節強直、畸形。鐵的沉積刺激產生滑膜炎，伴隨細胞因子的釋放，反復的滑膜炎導致進行性軟骨和軟骨下骨的破壞，隨著病情發展產生關節間隙變窄，末期出現關節破壞、成角、關節強直［8］。迄今為止，骨和軟骨破壞被認為是不可逆性病變，而其他改變如滲出、出血、滑膜增厚等是可以恢復的。一般將病理過程分為3期［9］:①單純積血期:關節內出血導致關節內壓上升，引起滑膜增厚和關節囊腫脹，此時關節結構基本保持正常;②關節炎期:關節內反復出血而血液不能很快被吸收，引起滑膜增厚，骨質疏松，進而關節軟骨侵蝕、吸收，關節軟骨下囊性變，關節間隙狹窄，髁間凹增寬、加深，關節面粗糙;③修復期:關節內積血逐漸吸收，炎性反應逐漸消退，輕者關節功能慢慢恢復，重者繼發骨性關節病或遺留關節強直、畸形。

由于患者自發病到就診間隔的時間不等，關節出血的次數和程度不同，個體間關節的病理改變存在差異［10-12］。關節出血易發生于活動度大及承受重力的關節，孫淑娟等［11］對101例血友病骨關節病的受累關節進行檢查，各部位關節罹患關節病的頻率依次為膝(63.4%)、肘(16.8%)、踝(9.9%)、髖(4.0%)。國外文獻［12］報道，最常見的靶關節為膝、踝、肘。因而本研究中選取患兒膝關節、踝關節及肘關節為受檢關節。

3.2 血友病性關節病的MRI表現與臨床相關因素分析

血友病性骨關節病關節出血因出血時間長短而信號各異。早期出血在T1Wl、T2WI上表現為高信號。當陳舊出血沉積在滑膜表面形成含鐵血黃素時，則T1WI、T2WI為低信號。關節積液的MRI信號與水相同，即T1WI為低信號，T2WI為高信號。在T2/FFE圖像上，出血和非出血性關節囊積液的鑒別點在于前者表現為低信號。與其他類型的關節炎的鑒別點在于HA為出血性關節炎，大部分滑膜液的沉著物內含有含鐵血黃素，這與大部分其他滑膜炎性反應過程截然不同。有研究［12］表明早期治療血友病性關節病能否成功的關鍵在對于滑膜增厚的認識，僅一次或少數的幾次出血就可導致這種病理改變的出現。本組病例觀察結果顯示滑膜增厚比例高達20/22(90.9%);另外，通過MRI評分結果表明滑膜增厚與含鐵血黃素沉積呈高度相關(r=0.966，P=0.000)，即滑膜增厚同時常伴隨含鐵血黃素的沉積，在MRI閱片時，由于T2W/FFE上含鐵血黃素為明顯的低信號影，較易識別，此征象為陽性時應注意觀察是否伴隨增厚的滑膜征象，滑膜為稍長T1稍短T2信號，與周圍組織信號對比不明顯，于T2W/FFE序列上易被含鐵血黃素的低信號所遮擋，在輕度增厚時容易漏診，本研究表明，二者常伴行存在，可以降低漏診率。關節骨和軟骨方面，早期的關節內出血即可對其產生不良反應，關節面侵蝕可發生于關節軟骨破壞之前或同步發生，由于滑膜的侵蝕穿越關節軟骨的裂隙導致了關節下囊的產生，部分囊內僅含液體，呈長T1長T2信號，而其他一些含不規則低信號的區域可能含有滑膜［13］。為了加強對關節軟骨和含鐵血黃素的顯示，并使關節軟骨顯示的更清晰，Rand等［3］提出了對關節進行梯度回波成像的檢查，此序列檢查快捷，有較好的空間分辨率。本組8/22(36.4%)的患兒關節骨軟骨在T2W/FFE序列檢查中顯示為正常，雖然這部分患兒的軟組織細則評估結果皆存在不同程度受累，但軟組織病變為可逆性病變，經過及時恰當的治療可恢復或接近正常，對于無骨軟骨破壞的患兒，其骨關節功能保持完好成為可能。

IPSG評分可量化關節病理改變，經過統計分析臨床因素與患兒MRI征象的關系:出血頻率、年齡與MRI觀察指標中骨軟骨改變中度相關(r=0.501，P=0.018;r=0.557，P=0.007)，隨著年齡的增長和出血頻率的增加，IPSG評分中骨軟骨病變分值升高，代表骨關節不可逆性破壞程度增加，對關節的損毀加重，另外年齡與IPSG總分中度相關(r=0.543，P=0.009)，即出血關節隨著年齡增長，IPSG總分增加，關節破壞進展。本研究的另外一項結果表明:患兒首次出血年齡與關節面下囊腫形成呈負相關(r=－0.479，P=0.044)，即患兒首次出血年齡越小，隨病程發展其關節面下囊腫形成的可能性越大。兒童患者，尤其是重度血友病患者，提倡在有條件的情況下盡早開始預防治療，使得骨關節病變和危及生命的出血不發生，保證患兒可以健康成長［14－16］。因而從幼兒期關節出血發生之前進行預防治療，減少關節出血，對抑制關節病變進展和保全關節功能至關重要。

3.3 血友病關節的MRI評分應用的意義

20世紀80年代初期Pettersson評分開始應用。這種評分方法對關節的評價全面及詳盡，被世界血友病聯盟所采用。但由于X線片檢查存在明顯的局限性，不能顯示關節的早期異常征象，關節軟組織腫脹時無法區分是關節積液還是出血，滑膜及軟骨病變無法直觀顯示等，因而Pettersson評分無法評價軟組織改變，亦無法評價關節積液及滑膜炎［12］。另外X線片不能直接顯示關節軟骨，只能間接通過關節間隙變窄來推測，因而X線片檢查及評分更適合運用在已經存在骨改變的血友病關節。

MRI能識別關節的早期病變，如少量積液、出血、滑膜增厚，可以發現不伴關節間隙變窄的局灶性軟骨破壞及關節面下小囊性病變［17］。IPSG評分將關節積液、滑膜增厚及含鐵血黃素沉積列為軟組織評估范疇，根據關節腔內液體范圍及張力，滑膜和含鐵血黃素沉積的厚度及范圍予以分級，從而判斷關節內軟組織受累的情況。將關節面骨質破壞、關節面下囊腫形成、關節軟骨確實列為骨軟骨評價范疇，根據骨關節面橫向破壞的范圍，關節面下囊腫形成的數量，關節面軟骨縱向缺失的程度判斷關節骨質破壞的程度。通過MRI評分細則，逐條觀察記錄軟組織病變及骨軟骨病變，可向臨床反饋關節病變的細節及病變的程度，為患兒治療后隨訪建立了詳細的基礎影像資料。另外，根據患兒就診時的臨床信息及影像評估結果，可預測病程發展及關節預后情況。隨著預防治療的開展，關節出血繼發的關節病變程度隨時間變化較以往無治療或按需治療患兒的關節病變變化幅度小，因而細化的評分細則對臨床評估患兒關節變化更為重要。

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