乳頭血性溢液在乳房占位性病變中與神經內分泌癌的相關性研究

孫國榮　張振洲

【摘要】目的乳頭血性溢液是乳房異常，尤其是癌癥的重要臨床癥狀，此癥狀與神經內分泌腫瘤的關系未明確，此研究目的為研究此兩者的關系。方法通過144例因乳頭血性溢液到醫院全面檢查的患者選取通過組織活檢和/或外科切除術后臨床病理陽性的89例患者進行回顧性研究。結果納入研究的89例患者，其病理檢查24例（27%）為神經內分泌癌，這些病理中50%的細胞免疫學表達嗜鉻粒蛋白A和/或突出小泡蛋白。而且，神經內分泌癌占因乳頭血性溢液發現乳腺癌的44%（24/55）。24例患者中通過乳頭溢液細胞學檢查術前診斷惡性腫瘤率為4%，其中40%通過細針穿刺抽吸細胞形態學檢查，62%通過芯針活組織檢查，67%通過微創活檢發現。24例神經內分泌癌術后隨訪32個月無一復發及遠處轉移。確診的24例患者雌性激素及孕激素受體免疫反應、人表皮生長因子受體表達均為陰性。結論神經內分泌導管原位癌占主導地位的神經內分泌癌在乳頭血性溢液癥狀性乳房疾病中占有重要份額，術前往往缺乏明確的診斷。因此在檢查乳頭血性溢液患者時此類型癌癥應引起注意。

【關鍵詞】乳腺癌；神經內分泌癌；神經內分泌瘤；內分泌癌；乳頭血性溢液

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.054文章編號：1004-7484（2013）-07-3558-02

在進行乳腺手術的患者主訴中乳頭溢液是一重要的臨床癥狀，僅次于乳房腫塊。因此癥狀手術的患者病理檢查大多數為乳腺管內乳頭狀瘤及乳房囊性纖維瘤等良性疾病，但也有一些為癌前病變或癌癥。根據大體表現，乳頭溢液可分為7個類型：乳性、膿性、水性、漿液性、血性，而血性往往與乳腺癌有關。

WHO組織早早2003年就將原發于乳腺的神經內分泌癌確定為三個亞類，也就是實性神經內分泌癌、小細胞/雀麥細胞癌、大細胞神經內分泌癌。在這重點小細胞累的相關報道最多。通過分析得出，乳腺小細胞癌可表達細胞角蛋白CAM5.2、AE1/AE3、CK7、NSE、CD56、Syn等。

經查閱文獻，乳頭血性溢液與乳腺神經內分泌癌及原位神經內分泌癌尚無公開報道，因此，研究乳頭血性溢液這一臨床癥狀與乳腺神經內分泌癌的關系具有重要的臨床意義，進而我們通過臨床病理檢查研究了因乳頭血性溢液而診斷乳腺占位性病變的89例患者，報道如下。

1資料與方法

1.1患者資料我們調查研究了144例因乳頭血性溢液而到醫院進行系統檢查的患者。本研究征得了患者之情授權。經針刺活檢和/或外科切除，144例乳頭血性溢液患者最終有89例經臨床病理確診。其余55例經乳腺鉬靶、超聲波掃描及MRI檢查未發現可疑病變，進行定期影像學和/或細胞形態學定期檢查隨訪。

1.2病理學方法組織活檢和/或外科切除組織用10%福爾馬林緩沖液固定并石蠟包埋，切成3μm切片，H&E染色后進行形態學觀察及免疫組化檢查。乳腺神經內分泌癌的病理及免疫組化表達都有它的特定。它的病理形態表現在腫瘤根本的細胞數量的增加，但是間質細胞數量的降低。在鏡下體現出腺泡樣結構以及實性細胞網狀結構。GM染色具有特異性特點，同時展現出一定的嗜銀性。乳腺神經內分泌癌的形態有多種，通過研究分析，如果乳腺癌病例展現出以下幾方面的病理形態，最好進行神經內分泌標記物的免疫組化檢測，確定其是否是神經內分泌癌：①腫瘤細胞巢狀排列，細胞小，核短梭形，胞質稀少，似肺小細胞癌；②腫瘤細胞片狀排列，體積大，核相對較小，無明顯異形，核分裂象多見；③腫瘤細胞實性片狀排列，周圍見柵欄狀結構，細胞巢被粗細不均的膠原纖維分隔；④腫瘤細胞界限不清，胞質呈嗜酸細顆粒狀或為透明細胞樣；⑤腫瘤細胞質內出現黏液，像印戒樣細胞，或在細胞巢周圍形成黏液湖，似黏液腺癌；⑥組織形態似管內乳頭狀瘤，周圍肌上皮存在或消失，腫瘤細胞周圍出現黏液；⑦腫瘤細胞呈漿細胞樣或出現較多的梭形細胞。

乳腺神經內分泌癌的鏡下表現多樣，難以單一依靠鏡下形態學作出診斷，神經內分泌癌的免疫組化表達也不一致。常見的神經內分泌標記物有神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、嗜鉻顆粒蛋白（chromogranin A，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）。NSE是最常用的神經內分泌指標，有報道在所有類型乳腺癌中，它的表達率為16%-50%，在沒有嗜銀顆粒的乳腺癌細胞中也有表達，因此NSE不能單獨作為乳腺神經內分泌癌的確診指標。Syn和CgA也是診斷神經內分泌癌的可靠指標。CgA包括A、B、C3種亞型，具有神經內分泌分化的乳腺癌既能分泌A型，也能分泌B型，絕經后的婦女和男性發生的腫瘤一般產生B型。對CgA陰性者不要輕易做出否認神經內分泌癌的診斷，還要看其他內分泌標記的情況。本例患者的NSE（+）、Syn（+++）、CgA（-）；結合其他免疫組化表達及形態學特征，診斷為乳腺神經內分泌癌。Ki-67是細胞增殖相關的核抗原，其常用于標記細胞增殖狀態，強陽性說明癌細胞增殖活躍。

乳腺實性神經內分泌癌，形態可表現為由致密、實性的網狀結構或紡錘形或漿細胞樣細胞小梁樣結構組成。癌細胞大小中等，呈圓形或多邊形，胞質較少，嗜伊紅，核呈圓形、卵圓形，可見核仁，少見核分裂象。增生的腫瘤細胞排列成菊形團樣或柵欄狀。間質內纖維組織較少，血管豐富。腫瘤細胞亦可表達Syn、CgA和NSE等神經內分泌標記，同時還可表達ER和PR，但Her-2、p53、Ecadherin陰性。病理診斷中應注意與導管內乳狀瘤病、旺熾型導管上皮增生及伴神經內分泌分化的浸潤性導管癌相鑒別。大細胞性神經內分泌癌更為罕見，鏡下多表現出是比較大的、多邊形的細胞核，核仁顯著，細胞質少；未分化的腫瘤細胞及纖維間質呈現柵欄樣排列，可見核分裂象及壞死。神經內分泌標記與其他兩種乳腺NET大致相同。

2結果

在89例患者病理檢查中，病理診斷癌55（61.8%）例，粘液囊腫樣腫瘤1（1.1%）例，乳腺管內乳頭狀瘤18（20.2%）例及囊性纖維瘤15（16.9%）例。55例癌性診斷中24（43.6%）例為神經內分泌瘤，31（56.4%）例為無神經內分泌分化的乳腺浸潤性導管癌。因乳頭血性溢液癥狀就診經臨床病理確診為神經內分泌癌病例為27.0%（24/89）。診斷為神經內分泌瘤的24例患者年齡28-74歲，平均年齡47.8歲。24例患者均為女性。其中病變位于左側乳房11（45.8%）例、右側13（54.2%）例，乳房內上象限20.8%（5/24）例，內下象限20.8%（5/24）例，外上象限37.5%（9/24）例，外下象限16.7%（4/24）例，乳暈下4.2%（1/24）例。

3討論

在進行乳腺手術的患者主訴中乳頭溢液是一重要的臨床癥狀，僅次于乳房腫塊。因此癥狀手術的患者病理檢查大多數為乳腺管內乳頭狀瘤及乳房囊性纖維瘤等良性疾病，但也有一些為癌前病變或癌癥。經查閱文獻，乳頭血性溢液與乳腺神經內分泌癌及原位神經內分泌癌尚無公開報道，因此，研究乳頭血性溢液這一臨床癥狀與乳腺神經內分泌癌的關系具有重要的臨床意義，進而我們通過臨床病理檢查研究了因乳頭血性溢液而診斷乳腺占位性病變的89例患者，報道如下。經中國知網、維普等專業檢索平臺檢索，國內尚無進行此項技術的報道，國內首次提出并應用。

乳頭血性溢液是乳房異常，尤其是癌癥的重要臨床癥狀，此癥狀與神經內分泌腫瘤的關系未明確，此研究目的為研究此兩者的關系。在進行乳腺手術的患者主訴中乳頭溢液是一重要的臨床癥狀，僅次于乳房腫塊。因此癥狀手術的患者病理檢查大多數為乳腺管內乳頭狀瘤及乳房囊性纖維瘤等良性疾病，但也有一些為癌前病變或癌癥。發病年齡為40-70歲，60-70歲的老年女性，這個年齡段的人群的發病率比較高，男性病例也有涉及。這種疾病的發病率低的，主要是因為對這種疾病的組織結構不夠了解，將其誤診成乳腺腫瘤。現在來看，乳腺小細胞癌的侵襲性比較強，和其他乳腺腫瘤相比較預后效果不夠好，診斷這種癥狀的主要方法是通過病理表現實現的，它有特殊的免疫組化表達。乳腺小細胞癌是未分化癌的一種，其組織學和臨床特征比較明顯，發展速度快，預后效果差，通過對相關乳腺小細胞癌患者進行分析有五位在一年多的時間內相繼死亡[1]。報道介紹，G1神經內分泌癌患者的生存期會達到十個月。腫瘤的大小是影響乳腺癌預后的主要內容，若腫瘤早期發現、無淋巴結轉移，則預后較好。因此，早期發現腫瘤對患者具有極其重要的意義。

參考文獻

[1]Baselga J，Carbonell X，Castaneda-Soto NJ，et al.Phase ⅡStudy of Efficacy，Safety，and Pharmacokinetics of Trastuzumab Monotherepy administered on a 3-weekly schedule [J].J Clin Oncol，2005，23（10）：2162-2171.