糖尿病腎病足細胞及腎間質損傷的機制及其干預治療的研究

唐妮娜　劉麗秋

【摘要】糖尿病腎病（DN）是糖尿病（DM）最嚴重和最常見的慢性并發癥之一，也是慢性腎功能不全和終末期腎衰患者需要血液透析的主要原因，對患者的生命有嚴重威脅。目前，臨床上其兩大主要病理特征為腎小球足細胞及腎間質損傷，在DN的發生、發展中有重要作用，探討其損傷機制不僅有助于加深對疾病的認識，同時也有利于采取措施進行干預治療。

【關鍵詞】糖尿病腎病；足細胞損傷；腎間質損傷；干預治療

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.094文章編號：1004-7484（2013）-07-3591-01

DN在DM患者中的發病率較高，在1型DM患者中可達40%，2型DM患者中也有10%左右。在臨床上，其最早可檢測的異常情況是微量白蛋白尿，隨著病情的進展，微量白蛋白尿逐漸進展為臨床蛋白尿，而蛋白尿與腎小球細胞外基質聚集、腎小球硬化及進展性小管間質纖維化、腎小管萎縮密切相關，但具體機制并不清楚[1]。本文首先分析了DN足細胞及腎間質損傷的可能機制，再簡單探討了其干預治療方法，現報道如下。

1足細胞損傷機制

DN足細胞損傷及其蛋白分子表達異常的具體機制尚不清楚，可能與活性氧基團、高糖刺激、非糖基化終末產物的聚集、腎臟局部血管緊張素II及高血壓所致的機械應力等因素有關。有研究表明，在PAN、Heyman腎炎等模型中均可發現活性氧基團（ROS）表達增加，預防性給予抗氧化劑可阻止足突融合和蛋白尿發生；而血管緊張素II的影響在于兩方面，即對腎小球的血流動力學和其屏障作用的干擾，當給予大鼠血管緊張素轉換酶抑制劑之后可阻止蛋白尿的發生；若患者患有高血壓時，腎小球內毛細血管袢壓力增加，牽拉刺激可損傷足細胞，最終也會導致腎單位減少和局灶性節段性腎小球硬化。

2腎間質損傷機制

對于本機制的研究一直在持續，綜合目前的資料發現，腎間質纖維化是一個不斷發展的過程，主要包含四個階段：①多種細胞因子的表達；②細胞外基質的異常積聚；③細胞異常增殖及表型轉化；④炎癥細胞的浸潤。其中，細胞因子的影響尤其重要，其作用包括促纖維化和抑制纖維化，伴隨著疾病的發生、發展。機體正常時，這兩種拮抗效果處于平衡，使得腎臟能正常地發揮生理功能，顯然，一旦抑制作用減弱，促纖維化作用就會占據優勢，纖維化也就不可避免了。而在眾多的細胞因子中，最重要的幾類包括OPN、TGF-β1、CTGF以及BMP-7，這些細胞因子之間平衡的紊亂在DN的發生、發展中可能起重要作用。OPN在腎臟中含量很高，主要發現于腎小管及一些集合管上皮中。2型糖尿病模型OLETF大鼠誘導DN后，其腎臟可發生炎性細胞浸潤、腎小球硬化及小管間質纖維化等。OPN及TGF-β的表達量也顯著增加，同時發現OPN mRNA及其產物在病變處大量存在，并且與小管間質纖維化的評分及單核巨噬細胞的標志物ED-1陽性細胞數呈正相關。這提示OPN表達增加可誘導單核巨噬細胞的趨化，從而促進DN中腎間質病變的發生[2]。

3干預治療研究

BMP-7是轉化生長因子TGF-β超家族的一員，是一種分泌性蛋白，在人體內廣泛存在，腎臟是其主要表達器官之一。它持續性地發揮作用，在腎臟的形成、發育階段十分重要；同時，腎臟成熟后其表達依然很活躍。這就提示我們，BMP-7可能是腎臟維持和發揮其生理功能的重要因子。通過分析近些年的研究資料也發現其在腎臟疾病的發生、發展和轉歸方面有著密切聯系。腎功能異常時，BMP-7在腎臟內的表達量大大降低，使用BMP-7后，腎損傷癥狀明顯減輕，并且腎功能也逐漸恢復，而且療效比依那普利更好。分子生物學資料表明，BMP-7可減少中性粒細胞的聚集和活化，增加血管內皮生長因子的表達，抑制細胞凋亡，從而減緩腎功能喪失的進程。這些資料說明BMP-7能延緩和阻止梗阻性腎病腎纖維化的發生。

結締組織生長因子（CTGF）具有促進成纖維細胞活化和細胞外基質的產生、積聚等功能，其在多種組織纖維化疾病中起促進作用。有研究顯示，1型糖尿病患者血漿CTGF水平較高，且與蛋白尿緊密相關，血和尿CTGF水平升高比微量白蛋白尿的發生要早。這提示我們在DN的早期可將CTGF的水平作為診斷指標，也從側面說明CTGF在DN的發生、發展過程中的重要作用，抑制CTGF的表達便有望達到治療的目的[3]。

很多中藥也可進行干預治療，如黃芪，冬蟲夏草等。黃芪味甘，性微溫，具有補氣升陽、益衛固表、利尿消腫等作用，是臨床上治療蛋白尿的常用藥材，可能與其抗氧化應激有關。冬蟲夏草有補肺益腎、止血化痰等作用。有研究證實，冬蟲夏草能減輕脂質過氧化物損傷，加快腎小管修復。此外，其對免疫的影響也可能是其降低蛋白尿，改善腎功能的原因[4]。

4小結

綜上所述，DN是DM逐漸發展的一類嚴重慢性并發癥，足細胞損傷及腎纖維化是其兩大病理性特征。盡管發病機制還沒有完全確定，但可以針對部分可能的機制采取來進行干預治療。如調控血糖及血壓、給予抗氧化劑等，這些均可對疾病有緩解作用。此外，抑制CTGF也可特異的對抗DN所引起腎纖維化，從而延緩DN患者的病程進展。

參考文獻

[1]楊洪梅，鐘清，王輝，等.IgA腎病CD68、AngII表達及尿蛋白與腎間質損傷的關系[J].中華臨床醫師雜志，2012，6（19）：5865-5868.

[2]王惠，何方方，張春.足細胞損傷機制研究進展[J].中國中西醫結合腎病雜志，2008，9（11）：1018-1021.

[3]王琳娜，寧旺斌，陶立堅，等.動態觀察依那普利對單側輸尿管梗阻大鼠TGF-B1，CTGF，Smad7和A-SMA的影響[J].中南大學學報（醫學版），2009，34（3）：252-258.

[4]王允亮，張昱.蛋白尿的足細胞損傷機制及中藥干預的研究進展[J].中國中醫藥現代遠程教育，2010，8（17）：266-268.