從人類遺傳學角度看糖尿病

蔣蘭蘭 曾邵宇

摘要：遺傳學研究表明，糖尿病發病率在血統親屬中與非血統親屬中有顯著差異，前者較后者高出5倍。本文主要從人類遺傳學角度，通過對多個最新研究事例的概括，對糖尿病的致病原因、遺傳方式等方面進行簡要地綜合論述。

關鍵詞：糖尿病 基因 遺傳

糖尿病是一種常見多發的與遺傳因素和環境因素等有關的代謝性疾病，其患病人數正隨著人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改變以及診斷技術的進步而迅速增加。如今糖尿病是世界上第五位主要死亡原因，在發達國家更是繼心血管疾病和惡性腫瘤的第三大非傳染性疾病，成為一個嚴重危害人類健康的全球性公共衛生問題。

一、糖尿病的兩種類型

糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病。其共同點為：都是由于各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點。

但兩者也存在明顯不同：

（1） 年齡上：1型糖尿病絕大多數20歲以下的青少年及兒童，大多數40歲以下發病，僅極少數例外；2型糖尿病大多數為40歲以上的中老年。

（2）起病時體重：發生糖尿病時明顯超重或肥胖者大多數為2型糖尿病，越肥胖越易患病；1型糖尿病人在起病前體重多屬正常或偏低。無論是1型或2型糖尿病，在發病之后體重均可有不同程度降低，而1型糖尿病往往明顯消瘦。

（3）臨床癥狀：1型糖尿病均有明顯的臨床癥狀如多飲、多尿、多食等，即“三多”；2型糖尿病常無典型的“三多”癥狀。

（4）急慢性并發癥區別：1型與2型糖尿病均可發生各種急慢性并發癥，但在并發癥的類型上有些差別。就急性并發癥而言，1型糖尿病容易發生酮癥酸中毒，2型糖尿病較少發生，但年齡較大者易發生非酮癥高滲性昏迷；就慢性并發癥而言，1型糖尿病容易并發眼底視網膜病變、腎臟病變和神經病變，發生心、腦、腎或肢體血管動脈硬化性病變則不多見，而這些病變在2型糖尿病都較多見。

（5）臨床治療區別：1型糖尿病只有注射胰島素才可控制高血糖，穩定病情，口服降糖藥一般無效；2型糖尿病通過合理的飲食控制和適當的口服降糖藥治療，便可獲得一定的效果，當然當口服降糖藥治療失敗、胰島B細胞功能趨于衰竭或出現嚴重的急慢性并發癥時，也是胰島素的適應癥。

二、關于1型糖尿病和2型糖尿病

1型糖尿病

1型糖尿病又叫青年發病型糖尿病，依賴胰島素治療，病友從發病開始就需使用并且終身使用。原因在于1型糖尿病病友體內胰腺產生胰島素的細胞已經徹底損壞，從而完全失去了產生胰島素的功能。在體內胰島素絕對缺乏的情況下，就會引起血糖水平持續升高，出現糖尿病。

從基因角度看，不同的基因型會使相同疾病出現不同的臨床表現。青春期前發病的1型糖尿病患者多表現為DRB1*0301/DRB1*0401基因型，起病急驟并伴β細胞的廣泛破壞，而青春期后發病的患者多表現為β細胞的緩慢破壞，C肽水平較高且有較長時間的緩解趨勢。后者往往存在低到中度水平的人白細胞抗原（HLA）易感基因型。多項研究證實，PTPN22基因C1858T多態性（Arg620Trp）與多種人群的糖尿病發病相關。烏克蘭學者季哈諾夫等研究了烏克蘭人群中的PTPN22基因C1858T多態性與成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）發病的關系。結果顯示，PTPN22基因C1858T多態性與LADA的相關性強于1型糖尿病，其在LADA基因遺傳易感性中發揮了重要作用。

1型糖尿病作為一種自身免疫性疾病，被認為是多種易感基因與環境因素共同作用下的多因素疾病。雖然導致β細胞免疫耐受遭破壞的啟動機制仍然撲朔迷離，但隨著遺傳學研究的不斷深入，研究者逐漸發現部分基因突變、單核苷酸多態性（SNP）與其之間的關系。

2型糖尿病的研究

2型糖尿病的遺傳因素是2型糖尿病發生的重要因素。中山大學附屬第三醫院翁建平教授的科研團隊發現了我國大陸首例特殊類型糖尿病MODY2家系，并在遺傳學發現了新的突變位點。研究報道了中國大陸首個青少年中的成年起病型糖尿病II型（MODY2）家系，該家系表現為常染色體顯性遺傳，所有患者均存在空腹高血糖，且基礎狀態下胰島素分泌減少。基因測序提示該家系高血糖患者均存在一個新的葡萄糖激酶（GCK）基因突變-E339K（谷氨酸→賴氨酸），突變與高血糖共分離。為明確突變與高血糖的因果關系，該研究進行了進一步的突變基因功能學研究，結果表明突變造成的GCK酶活性與熱穩定性顯著下降可能是其引起高血糖的具體機制。

三、與糖尿病相關的遺傳學發現

1.孤獨癥或其它發育障礙與母體肥胖和糖尿病相關

研究證實患有肥胖癥的母親生下患有孤獨癥兒童的幾率是那些沒有糖尿病或高血壓的正常體重的母親的1-2/3倍，而且她們的孩子患有其它發育障礙疾病的可能性是健康人的2倍多。

他們發現，患有糖尿病的母親產下患有發育延遲的兒童的幾率是健康母親的2-1/3 倍。然而，盡管患有糖尿病的母親產下患有孤獨癥兒童的比例比健康母親要高，但這個結果并不具有統計學意義。

研究還發現，糖尿病母親產下的孤獨癥兒童比健康母親產下的孤獨癥兒童表現出更弱的能力——他們在語言的理解和創造以及適應性交流上都有更大的缺陷。

2.伴糖尿病遺傳綜合征

伴糖尿病遺傳綜合征是一種罕見的家族遺傳性毛囊性病變。常伴有糖尿病、肝腎病變和維生素A代謝異常。主要組織學特征為一高度角化和部分角化不全的角栓，凹入表皮內，穿過表皮進入真皮，在真皮內引起炎癥細胞反應。表皮細胞增生，真皮有肉芽腫形成輕度膠原變性。最早1例22歲女性白人，出現無癥狀的泛發性丘疹損害，命名為真皮穿通性毛囊及毛囊旁過度角化病。

主要見于20歲以后的成人，皮膚呈特征性的毛囊角化病變，常伴糖尿病等可確診。目前尚無有效療法。有人提可能與維生素缺乏有關，故給予大劑量維生素A、維生素E。局部可試用角質剝脫劑，伴糖尿病者應積極控制，同時保護好肝腎功能。

全球范圍內的糖尿病流行情況仍在持續迅速惡化，糖尿病風暴正席卷全球，演變為21世紀人類健康的最大災難。人類如果無法改變糖尿病，糖尿病則必將改變人類。對于糖尿病這一迫在眉睫的威脅，如果我們無法控制其開始，我們應該努力控制其結局；如果我們無法改變其結局，我們應該努力改變其進程；如果我們能夠改變其進程，我們應該努力盡早行動。

參考文獻：

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