萘替芬酮康唑乳膏的質控方法探討

哈斯木?沙吾提

【摘要】 通過對萘替芬酮康唑的含量、適用性、有關物質、耐用性等質控方法進行討論和闡述，探討了萘替芬酮康唑乳膏的質量檢驗方法及相應檢測要求，旨在為該藥品的相關質控提供參考，并為實際生產奠定理論基礎。

【關鍵詞】 萘替芬酮康唑乳膏；質控方法；檢測

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.06.469 文章編號：1004-7484（2013）-06-3244-02

萘替芬酮康唑乳膏為鹽酸萘替芬（1%）和酮康唑（0.25%）復合制劑，該藥品可以破壞真菌細胞膜結構，已達到殺菌作用，且毒副反應小，治療皮膚真菌病效果好，具有廣闊的應用前景[1]。然而，該藥在執行試行標準的過程中存在著一些亟待解決的問題，本文作者對萘替芬酮康唑的質量監測方法進行了一些研究，報道如下。

1 萘替芬酮康唑原試行質控方法的缺陷

當前國內在對萘替芬酮康唑進行藥品質量檢測的環節中，主要存在以下問題：由于試行標準的流動相組成通常采用乙腈-水-三乙胺（150B100B2）的方法進行質量檢驗，而乙腈價格較高，且分析時間長，因此造成該種質控方法成本較高。此外，檢測中使用的三乙胺還會對環境造成一定污染。流動相的強堿性很容易導致以硅膠為基底的ODS柱的硅球受到破壞，造成色譜柱的使用壽命大大縮短，且色相的保留時間不穩定。該檢測方法對色譜柱的要求相當高，因此在國產色譜柱上進行檢測時，主峰與雜質的基線難以保證分離，且容易出現色譜峰拖尾鈍化的現象。

2 萘替芬酮康唑現行質控方法

對萘替芬酮康唑進行的質控試驗，其宗旨在于對鹽酸萘替芬、酮康唑的含量、系統適用性、耐用性、有關物質等進行測定。

2.1 鹽酸萘替芬、酮康唑含量測定

2.1.1 對原有色譜條件測定法的改良 考慮到鹽酸萘替芬在甲醇中的溶解度比乙醇高，且乙醇配制的供試液溶劑峰十分明顯，色譜圖不如甲醇配制的色譜圖整潔，故對傳統方法進行改良，使用甲醇配制樣品。儀器則采用高效液相色譜儀、V-2201紫外分光光度計、SPD-10M型紫外檢測器。

2.1.2 儀器和試劑 乙腈、甲醇、冰乙酸、乙酸銨、三乙胺、蒸餾水，鹽酸萘替芬對照品（HPLC測定的純度為99.6%）、鹽酸萘替芬原料及其軟膏，內標物6B40（經純化后純度為99.56%，HPLC）。

2.1.3 外標測定方法 原試行的檢測通常用內標法計算峰面積。由于內標物的保留值、測定波長處的吸收強度和溶解性均需要與被測物有相容性，此外，內標物在合成及純化過程中，有時色譜純度難以保證，在色譜圖上表現為萘替芬的主峰前面有不必要的雜質峰存在，干擾其測定結果，故決定進行改良，采用外標法[2]。使用外標法改良后檢測方法如下：取對照品溶液，準確吸取一定數量、不同刻度的樣品溶液分別注入液相色譜儀，再從鹽酸萘替芬對照品貯備液中分別加入一定濃度的溶液，即得鹽酸萘替芬對照品系列工作液。之后以峰面積計算各樣品溶液中鹽酸萘替芬、酮康唑含量，得出結果。

2.1.4 內標測定方法 經實驗研究并結合堿性藥物峰序變動區規律發現，原試行標準出現缺陷的最大原因是流動相堿性太強，因此只要使用與流動相不發生化學反應的藥品調節pH值至7.0±0.1，就能延長鹽酸萘替芬的保留時間，并延長色譜柱的使用壽命。再有，可在原流動相中引入甲醇-乙酸緩沖鹽體系（70B30），以此減少鹽酸萘替芬色譜圖中的峰拖尾，同時增加色譜峰的對稱性。

2.2 系統適用性試驗 以甲醇-乙酸緩沖鹽為流動相，取萘替芬酮康唑加甲醇制成供試品溶液，再量取適量加甲醇稀釋配成預試液；取預試液注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，檢測其波長即得。檢測中應注意鹽酸萘替芬峰與酮康唑的分離度不小于8.0，且與相鄰雜質峰的分離度應符合規定，雜質峰面積總和不得大于總峰面積1.0%，否則應予重新測定。

3 討 論

鹽酸萘替芬在化學合成中會無法避免地產生中間體和一些雜質，因此需對萘替芬酮康唑中所含有關非必需物質的含量進行質控監測[3]。檢測方法為：取適量萘替芬酮康唑，加流動相后密塞于試管內，溶解后注入液相色譜儀中，在一定的色相條件下記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，檢測其波長即得。與系統適應性試驗的要求相同，相鄰雜質峰的分離度應符合規定。此外，雜質峰面積之和與總面積之比必須小于0.5%。

耐用性主要檢測不同條件下含量的相對偏差值，測定時通常進行以下三種條件的改變：取適量萘替芬酮康唑乳膏，分別設置柱溫為25℃與35℃，在不同條件下分別測定其含量值，并進行比較。將流動相乙腈-甲醇-水-三乙胺按照350：400：250：8的比例配置，并用冰醋酸調節pH值至中性，然后分別使乙腈變化5%、甲醇變化5%、水相變化5%，在三種不同的比例配置下測定含量值。將流動相的流速分別調節為1.0ml/min和0.8ml/min，比較兩種流速條件下含量值的相對偏差。在以上三種條件下，含量的相對標準偏差按照規定均應小于3%，否則為可接受限度外。

經優化后的試行質控方法在原基礎上大大提高了穩定性、準確性與可靠性，然而其能否經過實踐考驗、獲得最滿意的質控效果，仍然有待觀察和商榷[4]。鑒于此，推廣以上方法之前，還需進行普遍觀察和檢驗，如在多種色譜柱上進行重復試驗，排除因不同牌號柱子的保留能力差異造成數據干擾，確保萘替芬酮康唑乳膏在實際生產中能得到有效的質控，使此種藥品發揮應有藥效。

參考文獻

[1] 冉玉平，王鵬，等.1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏與2%酮康唑乳膏和1%特比萘芬乳膏的體外抗真菌噗及真菌活性對比研究[J].中國循證醫學雜志，2011，11（5）：508-514.

[2] 萘替芬東康唑乳膏檢驗方法的驗證[J].中國民族民間醫藥，2012，（7）：50-52.

[3] 馬瑞蓉，孫惠芬，于魁一.鹽酸萘替芬的含量測定[J].藥物分析雜志，2001，21（2）：137-139.

[4] 梁貴鍵.朱莉.張蔚.等.抗真菌新藥鹽酸萘替芬機器軟膏HPLC質控方法改進優化[J].空軍總醫院學報，2004，20（2）：83-85.