二茂鐵衍生物的合成在有機化學教學中的實例應用

摘 要：二茂鐵作為一類芳香性化合物，具有豐富的反應性。筆者曾以二茂鐵為原料，經9步反應合成了14種二茂鐵二元羧酸單酰胺化合物，其中涉及Friedel-Crafts反應、鹵仿反應、酯化、還原、親核取代及羧酸衍生物的相互轉化等。在教學中結合二茂鐵化學的科研實踐講解相關反應，不僅加深了學生對相關反應的理解，同時激發了學生對有機合成的興趣，收到了良好的教學效果。

關鍵詞：有機化學；教學實例；二茂鐵衍生物

中圖分類號：G642.0 文獻標識碼：A 文章編號：1002-4107（2013）05-0019-02

自1951年二茂鐵發現以來，就以其獨特的結構和性質引起人們的極大關注，對二茂鐵及其衍生物的研究方興未艾。作為一類非苯芳香化合物，二茂鐵具有與苯類似的反應性。多年來筆者所在課題組一直從事二茂鐵及其衍生物的合成及應用研究，許多經典有機反應在二茂鐵衍生物的合成中得到了成功應用。作者在有機化學的教學中常結合一些科研實踐講解相關反應，其中以二茂鐵為原料經9步反應合成系列二茂鐵二元羧酸單酰胺化合物的工作中，涉及了Friedel-Crafts反應、鹵仿反應、酯化、還原、親核取代及羧酸衍生物的相互轉化等重要的有機反應（如圖1所示）。這一合成實例對掌握有機化合物結構理論、典型有機反應、重要合成方法和某些重要中間體的應用等具有良好的教學效果。

一、茂環的Friedel-Crafts酰基化反應

Friedel-Crafts反應是苯環上烷基化和酰基化反應的統稱。三氯化鋁是付氏酰化反應常用的催化劑。教學中通常以苯環為例講解此類反應的特點。例如，以三氯化鋁為催化劑，以酰氯或酸酐為酰化試劑，對苯進行付氏酰化反應可制得苯乙酮。由于酰基為吸電子基，一取代后降低了苯環活性，因此僅導入一個酰基。其他非苯芳香化合物一般也可發生此反應，如反應1所示。以三氯化鋁為催化劑，以過量的乙酰氯為酰化試劑，可順利合成1，1—二乙酰基二茂鐵。由于酰基的鈍化作用，一次酰基化后，二次酰化只能發生在異環上。另外，由于二茂鐵的茂環為五元環，其親電取代活性較六元環的苯更高，因此苯乙酮的制備在室溫下進行，而1，1—二乙酰基二茂鐵的制備需在冰水浴下進行。在講解芳香族化合物反應性時若能引用此實例，不僅可說明苯與非苯芳香體系的反應共性，還能更好地解釋芳香體系親電取代活性、付氏酰化反應特點及活化基、鈍化基對芳香環反應性的影響。

二、鹵仿反應制備1，1—二茂鐵二甲酸

鹵仿反應（haloform reaction）是指含有CH3CO-的醛或酮在堿性介質中與鹵素作用，生成少一個碳的羧酸及鹵仿的反應。鹵仿反應常用于甲基酮和甲基醇的鑒定，此時常用的是碘仿反應。鹵仿反應的另一重要用途是利用甲基酮類化合物合成少一個碳的羧酸，此時常用廉價易操作的液體溴。如圖1中反應2所示，作者曾以1，1—二乙酰基二茂鐵與Br2的氫氧化鈉溶液反應制備1，1—二茂鐵二甲酸。步驟如下：在裝有攪拌器和溫度計的三頸瓶中，加入20gNaOH和12ml水， 0—10℃滴加23g溴，然后加入60ml二氧六環。劇烈攪拌下，于0—5℃分批加入二乙酰基二茂鐵。0—10℃繼續反應1h后過濾反應液，濾液用二氯甲烷洗滌后加熱至80℃，用濃鹽酸酸化，得深紅色晶體。由以上操作步驟可以看出，由于鹵仿反應本質為醛酮的氧化，反應伴隨劇烈放熱，因此需低溫反應。另外，兩種反應原料酮與次溴酸鈉溶液為非均相體系，需以水溶性的有機溶劑二氧六環為介質并劇烈攪拌才可使物料更好地混合，實現均相反應。以上實驗操作若在教學中介紹給學生，可以加深學生對鹵仿反應的理解與掌握。

三、 1，1—二茂鐵二甲酸的酯化及還原反應

羧酸與醇在酸催化下反應成酯，稱為酯化反應，常以硫酸、氯化氫或苯磺酸作催化劑。反應進行慢且可逆，為提高產率，常采用以下方法：第一，共沸法形成共沸物將副產物水帶走；第二，在反應時加入過量的醇或酸，通常使價廉原料過量。在1，1—二茂鐵二甲酸甲酯的合成中采用了后一種方法，50g1，1—二茂鐵二甲酸加入700ml左右的甲醇，過量的甲醇不僅可把酸完全轉化為酯，同時作為反應溶劑對1，1—二茂鐵二甲酸有較好的溶解性。在有機合成中，常常選擇最適合的原料比例，以最經濟的價格來達到最好的產率。

作為羰基化合物，羧酸和酯皆可被氫化鋁鋰還原為相應的醇，但羧酸與氫化鋁鋰相遇會生成羧酸鋰鹽，消耗掉一部分氫化鋁鋰，致使價格較高的還原劑用量較多[1]。另外，氫化鋁鋰遇水極易分解，所用試劑必須絕對干燥無水，而原料1，1—二茂鐵二甲酸從水相中獲得，且該化合物在一般有機溶劑中的溶解性較差，也不易結晶。因此，在實際使用中1，1—二茂鐵二甲酸未進行重結晶。基于以上因素，在1，1—二茂鐵二甲醇的合成中選擇先將1，1—二茂鐵二甲酸酯化為1，1—二茂鐵二甲酸甲酯，再進一步將后者以氫化鋁鋰還原。雖多一步合成，但避免了直接還原酸帶來的氫化鋁鋰不必要的消耗。通過這一合成實例可以使學生理解有機合成中合理路線選擇的重要性。類似的例子，如在酰胺類化合物的制備中，雖然理論上可以將羧酸與胺共熱直接合成，但由于反應可逆且反應溫度較高，在實際合成中常常選擇先將羧酸變為反應性更高的酰氯，然后再與胺反應。雖多一步合成，但產率較高，條件溫和，是更為合理的路線。

四、鹵代及氰解增碳

有機氰化物是有機合成中一類非常重要的中間體，它們很容易轉化為其他官能團化合物， 如醛、酮、羧酸、胺及酰胺等。脂肪族鹵代烴與氰基負離子的親核取代反應是制備脂肪族氰化物的經典方法[2]。1，1—二茂鐵二甲醇及1，1—二氯甲基二茂鐵分別屬于極易發生親核取代的烯丙基式醇和烯丙基式氯，前者和三氯化磷反應得到后者。而1，1—二氯甲基二茂鐵與氰化物發生氰解，可得到1，1—二茂鐵二乙腈，這也是有機合成中一個經典的增長碳鏈方法（如反應5、反應6所示）。在鹵代烴氰解反應中可使用氰化鈉或氰化鉀，但二鹵代烴的氰解反應通常要使用反應性較高的氰化鉀。所以本例中采用氰化鉀對1，1—二氯甲基二茂鐵進行氰解。雖然反應體系為氰化鉀水溶液，但由于-CN的親核性遠大于 H2O，并且注意控制1，1—二氯甲基二茂鐵的滴加速度，可以完全避免其水解。

五、羧酸及其衍生物的相互轉化

在講授羧酸及其衍生物的內容時，羧酸衍生物的相互轉化條件是學習的重點及難點。如能以自身科研實踐，把整個章節的知識點聯系串聯，很容易理清原本容易混淆的概念。其中，腈化物作為羧酸衍生物可以在酸性或堿性條件下水解為羧酸，這是制備羧酸的一個常用方法。在合成實例中（反應7所示），即是將1，1—二茂鐵二乙腈在氫氧化鈉的水—乙醇溶液中回流得到1，1—二茂鐵二乙酸鈉鹽，然后再酸化制得1，1—二茂鐵二乙酸。在此以堿作催化劑，主要考慮二茂鐵結構在酸性條件下不穩定，盡量避免使用酸性介質。

酸酐作為羧酸另一衍生物，可以通過相應羧酸脫水得到。二元羧酸的分子內脫水可合成環狀酸酐。為使反應順利進行，通常要加入脫水劑，如乙酸酐、二環己基碳二亞胺（DCC）。本實例（反應8）即采用DCC作脫水劑，可由1，1—二茂鐵二乙酸制得1，1—二茂鐵二乙酸酐。

酸酐與氨反應主要用于胺，特別是芳香胺的酰化。環狀酸酐與氨反應，可以開環得到二元羧酸單酰胺。實例中的反應9，即是將環狀的1，1—二茂鐵二乙酸酐與各種取代苯胺反應，制得14種1，1—二茂鐵二乙酸單酰胺化合物。值得一提的是，苯胺上的取代基對反應有較大影響，連有活化基的取代苯胺如對氨基酚、對甲氧基苯胺、對甲基苯胺反應活性較高，而連有鈍化基的取代苯胺相對活性較小，這是因為活化基使苯胺氨基堿性增加，親核性增加，而胺與酸酐的反應屬于酰基上的親核加成—消除，胺的親核性越強反應越易進行。此反應事實是對芳胺類化合物堿性及親核性很好的例證。同時我們發現，相同取代基不同取代位置的取代苯胺反應性也有差別，如鄰溴苯胺和對溴苯胺，前者在此反應中的活性較后者弱，顯然這是有機反應中常見的位阻效應在起作用[3]。

綜上所述，該合成實例中涉及多個典型的有機反應。在本科有機化學教學中聯系自身科研實踐，列舉相關實驗事實，對增強學生的學習興趣，提高學生分析問題解決問題的能力，掌握有機化合物的典型反應、合成方法、重要中間體的應用及各類有機物相互轉變的基本規律都有良好的效果。 同時該實例還是一個典型的將相關有機化學反應聯系串接，用反推法剖析，解開有機合成難題的好例子，建議從事基礎有機化學教學的同人們借鑒。

參考文獻：

[1]胡宏紋.有機化學：第三版[M].北京：高等教育出版社，2006：239.

[2]邢其毅，徐瑞秋，周政，裴偉偉.基礎有機化學：第二版[M].北京：高等教育出版社，2000：594.

[3]邊占喜，范瑞蘭，李逢澤.某些N—芳基—（1—羧甲基二茂鐵基）乙酰胺的合成與表征[J].有機化學，1999，（2）.