食品藥品包裝材料中抗氧化劑毒理學研究

朱玲風 杜 晶 任佳麗 李忠海 張 慧 李 遠

ZHU Ling-feng DU Jing REN Jia-li LIZhong-hai ZHANG Hui LIYuan

（中南林業科技大學食品科學與工程學院，湖南 長沙 410004）

(Central South University of Forestry and Technology Institute of Food Science and Engineering,Changsha,Hunan 410004,China)

目前塑料制品因其質輕、化學穩定性好、易加工、易成型、原料價格便宜等優點而廣泛的應用于食品和藥品包裝。但是，為了改善聚合物材料加工和使用性能，在聚合物生產過程中會加入各種添加劑，這些添加劑并不能牢固結合在有機載體上，在一定的條件和作用下會游離于外環境，因包裝材料的不安全因素而影響食藥用安全甚至釀成事故的例子屢見不鮮[1]。為確保食藥用的安全，有必要研究塑料制品添加劑的安全性，如已發現廣泛用于藥品包裝材料的添加劑—全氟辛烷磺酸類物質，具有較高的毒性[2]。目前國內外對食品和藥品包裝材料中抗氧化劑的遷移檢測方面研究比較多，如意大利學者[3]報道了抗氧化劑Irganox1010和Irgafos168從聚烯烴類藥品包裝向油性內容物中的遷移研究，林勤保等[4]對聚乙烯塑料包裝材料中4種抗氧劑（BHA，BHT,Irganox1010，Irganox1076）向脂肪食品模擬物遷移做了相關研究。

醫藥包裝材料是一種特殊的包裝材料，對其要求越加嚴格，醫用塑料對某些藥物有吸附和遷移作用，從而造成藥物濃度不穩定，導致藥效學異常，影響臨床療效。徐小薇等[5,6]研究發現，在PVC輸液袋中,24 h相對0 h的胰島素百分數含量為 78.9%～80.8%,48 h為65.72%～68.83%，張磊等[7,8]測得5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中存在外源性抗氧化劑168。遷移作用在液體藥品中普遍存在，抗氧化劑就是其中的一類遷移物，因此有對抗氧化劑的毒性研究的必要性。在實際應用中，塑料通常添加幾種抗氧化劑，如嚴瑞娟等[9]測得5層共擠膜輸液用膜袋中含有抗氧化劑1010、330、168、1076。在20世紀70～90年代，瑞士汽巴公司已對BHT、Irganox1010、Irganox1076、Irgafos168 4 種抗氧化劑純品做了較全面的毒理學研究，21世紀以來，國內外對其研究較少，尤其是后三者，BHT比后三者毒性較高，且自身氧化易變色等原因，在塑料行業使用量越來越少，但應用仍較廣泛。但對抗氧化劑的混合物毒性研究未見報道。為了研究塑料包裝材料中抗氧化劑混合物的毒性作用，首先選取某品牌輸液塑料瓶為材，通過高效液相色譜儀測的其中的抗氧化劑有BHT、Irganox1010、Irganox1076、Irgafos168，含量比為 1∶6∶1∶9。故本試驗將這4種抗氧化劑1∶6∶1∶9混合，以混合物為研究對象，對其進行毒理學研究，從而為抗氧化劑混合物的安全應用提供試驗依據。

1 材料與方法

1.1 儀器與受試物

電子天平:ARA520型,上海強森生物技術有限公司；

生物顯微鏡:9CA-SMUV型,上海光學儀器廠；

全自動血液分析儀:CA-500型，山東蘭橋醫學科技有限公司；

半自動生化分析儀：RT-1904C Rayto型，深圳市雷杜生命科技股份有限公司；

臺式高速離心機：TG16-WS型，湖南湘儀離心機儀器有限公司；

切片機：TKD-QPB型，孝感泰康達醫療設備有限公司；

BHT、Irganox1010、Irganox1076、Irgafos168： 純 度 均 為98%，瑞士汽巴公司。

1.2 試驗動物

SPF級昆明種小鼠（18～22 g，25～35 g）和 SPF級SD大鼠（180～200 g）均由湖南斯萊克景達實驗動物有限責任公司提供，動物證號：SCXK（湘）2011-0033。試驗前，動物在試驗環境中適應5 d，飼養條件為溫度20～24℃，相對濕度40%～60%，12 h光照，12 h黑暗。

1.3 方法

1.3.1 急性經口毒性試驗 將昆明種小鼠隨機分為4個劑量組，1個溶劑對照組，每組10只動物，雌雄各半。以聚乙二醇—400為溶劑，將受試物按劑量分別為1 000，2 150，4 160，10 000mg/kg配置成溶液，用于劑量組染毒，對照組用溶劑染毒。采用灌胃方式（灌胃量為每20 g體重給予0.4mL）染毒，24 h內灌胃4次，每次間隔6 h。染毒后觀察動物的一般體征變化與死亡情況，連續觀察14 d，試驗結束時將存活動物處死。結果判定參照GB 15193.3——2003。

1.3.2 遺傳毒性

(1)小鼠骨髓微核試驗：昆明種小鼠（體重25～35 g）隨機分成3個劑量組，1個陰性對照組和1個陽性對照組，每組10只，雌雄各半。以2%的吐溫-80為溶劑，將受試物按750mg/kg（低），1 500 mg/kg（中），3 000 mg/kg（高）配置成溶液，用于劑量組染毒，陰性對照組用體積分數2%的吐溫-80水溶液染毒，陽性對照組用環磷酰胺染毒，劑量為64mg/kg。采用灌胃方式（灌胃量為每20 g體重給予0.6mL）染毒，30 h灌胃2次。第2次灌胃后6 h頸椎脫臼處死動物，取股骨的骨髓液，并與小牛血清混合后。常規涂片，用甲醇固定10min，自然晾干，Giemasa染色20min，自然晾干，雙盲法閱片。每只鼠計數1 000個嗜多染紅細胞，按雌雄性別，分別統計每組動物出現的微核總數及正染紅細胞數目，計算嗜多染紅細胞和正染紅細胞比率（PCE/NCE），結果判定參照GB 15193.5——2003。

(2)小鼠精子畸形試驗：雄性昆明種小鼠（體重25～30 g）隨機分成3個劑量組，1個陰性對照組和2個陽性對照組，每組10只，以體積分數為2%的吐溫-80為溶劑，將受試物按750 mg/kg（低），1 500 mg/kg（中），3 000 mg/kg（高）配置成溶液，用于劑量組染毒，陰性對照組用體積分數2%的吐溫-80水溶液染毒，陽性對照組用環磷酰胺染毒，劑量為64mg/kg。采用灌胃方式（灌胃量為每20 g體重給予0.6mL）染毒，連續灌胃5 d，首次染毒后的第35天頸椎脫臼處死小鼠，取出一側附睪，放入盛有1mL 0.9%氯化鈉注射液的平皿中，用眼科剪將附睪縱橫各一刀，靜止4 min，用合成纖維血網過濾，吸濾液常規涂片，用甲醇固定10min，自然晾干，用2%伊紅染色1 h，用水輕沖，晾干，雙盲法閱片，每只動物計數1 000個精子，統計每組出現的畸形精子總數，并計算其畸形率。結果判定參照GB 15193.7——2003。

1.3.3 大鼠30 d喂養試驗 SD大鼠（體重180～220 g）隨機分成3個劑量組和1個陰性對照組，每組20只，雌雄各半，以體積分數為2%的吐溫-80為溶劑，將受試物按40mg/kg（低），400 mg/kg（中），800 mg/kg（高）配置成溶液，用于劑量組染毒，陰性對照組用體積分數2%的吐溫-80水溶液染毒，采用灌胃方式（灌胃量為每200 g體重給予2mL）染毒，連續染毒30 d，試驗期間，每天觀察動物的一般體征、中毒表現和死亡情況；每周稱體重和飼料，計算增重和食物利用率。最后一次染毒后，逐只稱重，采集血液樣本進行血液學、生化學檢查，解剖取心、肝、脾、肺、腎、胸腺、腎上腺，腦、性器官臟器稱重，計算臟體比，并觀察有無明顯臟器病變，同時對以上器官及胃腸進行組織病理學檢查。數據處理和結果判定等參照GB 15193.13——2003。

1.4 數據分析

采用SPSS 11.0統計軟件對試驗數據進行單因素方差分析和t檢驗。

2 結果與分析

2.1 急性毒性試驗

每次染毒后，動物出現少動，不進食現象，但第2天即可恢復正常。試驗期間，動物一般體征表現正常，除極少數死亡動物有胃腸脹氣外，其他死亡動物的心、肝、脾、肺、腎等器官未發現肉眼可觀察到的異常病變。試驗結束后對存活動物進行剖檢，肉眼未觀察到相關器官發生異常病變。以上觀察表明，受試物未表現出較強的急性毒性。試驗觀察期間，對照組和1 000mg/kg 劑量組小鼠未見死亡，2 150，4 160，10 000mg/kg各劑量組的10只小鼠分別死亡1，3，4只，結合機率單位—劑量對數法可計算出以昆明種小鼠為試驗動物，受試物的經口急性毒性LD50值為11 340mg/kg，根據中國的小鼠急性經口毒性分級標準，該樣品屬無毒級。

2.2 遺傳毒性試驗

2.2.1 小鼠骨髓微核試驗 按雌雄性別分別統計各組動物的微核總數與正染紅細胞總數，結果見表1。通過t檢驗可知，各劑量組的小鼠微核率與陰性對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），而陽性對照組與陰性對照組比較，差異有顯著統計學意義（P<0.01）。由此表明，受試物對嗜多染紅細胞微核的產生無顯著影響。同時，陰性對照組及各劑量組的PCE/NCE在 0.6～1.2，陽性對照組 PCE/NCE<0.6。根據 GB 15193.5——2003可以判定劑量組對骨髓紅細胞系統的增殖無明顯抑制作用。所以，通過微核率及嗜多染紅細胞和正染紅細胞比率（PCE/NCE）兩個指標可初步確定抗氧化劑混合物對小鼠骨髓細胞染色體無損傷作用。

2.2.2 小鼠致畸試驗 各劑量組動物的精子畸形率與陰性對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），而陽性對照組精子畸形率顯著高于陰性對照組及各劑量組（P<0.01），未觀察到受試物對小鼠精子的損害作用。每組動物10只，每只動物受檢1 000個精子，結果匯總見表2。

表1 抗氧化劑混合物對小鼠骨髓細胞微核的影響Table1 Effect of antioxidants compounds onmicronucleus of cell bornmarrows ofmice（±s，n=10）

表1 抗氧化劑混合物對小鼠骨髓細胞微核的影響Table1 Effect of antioxidants compounds onmicronucleus of cell bornmarrows ofmice（±s，n=10）

**.與陰性對照組相比，P<0.01。

組別 雌性雄性PCE/NCE 微核數 微核率/‰ PCE/NCE 微核數 微核率/‰低劑量組中劑量組高劑量組陰性對照陽性對照0.86±0.08 0.84±0.07 0.79±0.11 0.90±0.04 0.42±0.04 41 47 48 43 196 8.2±1.3 9.4±2.1 9.6±1.5 8.6±1.5 39.2±3.9**0.91±0.08 0.88±0.07 0.86±0.08 0.93±0.08 0.41±0.05 44 46 51 43 196 8.8±0.8 9.2±1.3 10.2±1.5 8.6±1.1 39.2±6.6**

2.3 大鼠30 d喂養試驗

表2 抗氧化劑混合物對小鼠精子畸形率的影響Table2 Effects of antioxidants compounds on sperm malformation rate ofmice（±s，n=10）

表2 抗氧化劑混合物對小鼠精子畸形率的影響Table2 Effects of antioxidants compounds on sperm malformation rate ofmice（±s，n=10）

**.與陰性對照組相比，P<0.01。

畸形率/‰70.0±4.9 68.3±5.9 71.1±10.1 66.7±6.1 172.5±8.0**組別低劑量組中劑量組高劑量組陰性對照陽性對照精子畸形數/個700 683 711 667 1 725

染毒期間，大鼠無死亡，一般體征無異常，各劑量組大鼠體重、進食量及食物利用率與陰性對照組比較差別沒有統計學意義（P>0.05）。由表3可知，在染毒期間及恢復期，與陰性對照組比較，各劑量組大鼠白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板及白細胞分類的檢驗結果比較，差異無統計學意義（P>0.05）；由表4可知，各劑量組大鼠血清總蛋白、白蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、尿素、肌酐、甘油三酯、總膽固醇、肌酸激酶、葡萄糖生化檢查結果與陰性對照組相比，差異無統計學意義（P>0.05）；由表5和表6可知，各試驗組大鼠主要臟體比與陰性對照組相比，差異無統計學意義（P>0.05）。受試物染毒30 d后，停藥恢復性觀察2周，對大鼠的主要臟器進行病理組織學檢查，結果表明大鼠腦、心、肺、肝、腎、胰、腎上腺、脾、胃、十二指腸、睪丸、附睪、子宮、卵巢、大腸、胸腺等經肉眼及鏡檢均無病理性改變，可初步判定受試物對大鼠無亞慢性毒性作用。

3 結論

表3 抗氧化劑混合物試驗末期對大鼠血常規的影響Table3 Effects of antioxidants compounds on blood routine andwhite blood cell classification of the terminal stage of rats（±s，n＝10）

表3 抗氧化劑混合物試驗末期對大鼠血常規的影響Table3 Effects of antioxidants compounds on blood routine andwhite blood cell classification of the terminal stage of rats（±s，n＝10）

時間 組別 白細胞/(×109 L-1)紅細胞/(×1012 L-1)血紅蛋白/(g·L-1)血小板/(×109 L-1) 淋巴細胞/%白細胞分類中間細胞/% 中性粒細胞/%給藥末期對照組低劑量組中劑量組高劑量組12.61±3.17 12.67±3.83 11.28±2.54 12.55±4.20 12.81±3.98 12.41±4.39 12.69±4.28 12.75±4.20 209.40±49.67 202.90±51.00 206.30±47.67 212.20±55.09 1 083.60±126.03 1 054.10±88.22 1 124.00±129.50 1 074.80±127.78 81.51±4.56 82.11±4.70 82.38±3.76 82.05±3.02 11.00±2.64 10.54±3.04 11.06±2.73 10.94±2.62 7.61±2.65 7.68±1.94 6.56±1.96 7.19±1.27

本試驗針對塑料醫藥包裝材料中常用的BHT、Irganox1010、Irganox1076、Irgafos168[10]4種抗氧化劑混合物的

毒性進行研究。結果顯示：小鼠急性經口LD50>10 000mg/kg，屬無急性毒性級；小鼠骨髓微核試驗、小鼠精子致畸試驗結果均為陰性，可初步判定無染色體損傷及精子損害毒性；30 d喂養試驗顯示大鼠體重、食物利用率、血常規、血液生化指標、臟器比、以及心、肝、脾、肺、腎、腸胃、腦、生殖器官的病理組織學檢查均未見異常改變,表明抗氧化劑混合物無顯著亞慢性毒性。

續表3

表4 抗氧化劑混合物對大鼠試驗末期血液生化的影響Table4 Effects of antioxidants on blood biochemistry of the terminal stage of rats（±s，n＝10）

時間 組別 總蛋白/(g·L-1) 白蛋白/(g·L-1) 谷丙轉氨酶/(U·L-1)谷草轉氨酶/(U·L-1)堿性磷酸酶/(U·L-1)總膽紅素/(μmol·L-1)給藥末期恢復性觀察期對照組低劑量組中劑量組高劑量組對照組低劑量組中劑量組高劑量組60.43±6.32 58.23±6.00 57.71±3.97 56.03±4.60 56.97±5.12 57.52±4.52 54.95±4.46 54.97±4.17 30.58±3.17 29.61±2.71 29.61±3.03 29.00±2.85 28.01±2.12 28.40±2.17 28.02±2.35 28.57±2.45 39.09±11.11 41.95±8.18 44.70±11.76 43.78±6.95 39.87±8.74 42.12±9.19 42.59±5.17 46.74±6.16 121.47±23.59 120.53±23.28 129.93±17.33 129.67±13.75 121.76±23.52 122.19±22.18 117.56±24.51 126.55±18.85 222.08±36.85 210.90±47.99 259.73±65.17 227.07±54.28 220.66±50.82 217.59±59.93 224.10±34.10 219.65±62.38 6.26±1.84 5.65±1.73 5.96±1.28 5.89±1.33 6.36±1.84 6.24±1.92 6.17±1.63 6.08±1.44時間 組別 尿素/(mmol·L-1)肌酐/(μmol·L-1)甘油三酯/(mmol·L-1)總膽固醇/(mmol·L-1)肌酸激酶/(U·L-1)葡萄糖/(mmol·L-1)給藥末期恢復性觀察期對照組低劑量組中劑量組高劑量組對照組低劑量組中劑量組高劑量組11.93±2.19 11.34±2.59 10.86±1.79 10.89±1.56 11.43±1.90 11.22±2.08 11.61±2.40 11.45±2.01 94.31±7.96 90.38±8.29 93.43±11.67 90.26±6.59 93.06±13.75 94.04±9.91 91.44±7.49 92.25±8.43 1.86±0.62 1.92±0.54 1.40±0.39 1.45±0.35 1.99±0.67 1.95±0.52 1.81±0.48 2.03±0.49 1.74±0.27 1.71±0.28 1.70±0.25 1.77±0.26 1.66±0.22 1.81±0.20 1.62±0.20 1.64±0.16 621.53±171.29 686.81±157.19 680.98±146.54 740.88±127.87 723.86±181.14 837.69±408.55 741.86±194.80 770.02±201.32 11.68±2.41 11.18±2.16 10.82±2.27 11.04±2.58 11.25±3.12 12.05±2.41 10.64±2.02 11.89±2.25

表5 抗氧化劑混合物對試驗雌性大鼠臟器系數的影響Table5 Effects of antioxidants compounds on the organ/body ratios of female rats（±s，n＝10） /(10-2g·g-1)

表5 抗氧化劑混合物對試驗雌性大鼠臟器系數的影響Table5 Effects of antioxidants compounds on the organ/body ratios of female rats（±s，n＝10） /(10-2g·g-1)

時間 組別 心系數 肝系數 脾系數 肺系數 腎系數給藥末期對照組低劑量組中劑量組高劑量組0.308±0.037 0.312±0.019 0.318±0.022 0.328±0.038 3.99±0.284 4.08±0.249 4.22±0.568 4.17±0.114 0.188±0.019 0.194±0.011 0.204±0.027 0.210±0.030 0.458±0.050 0.488±0.055 0.506±0.071 0.474±0.048 0.328±0.019 0.322±0.026 0.352±0.031 0.344±0.050恢復性觀察期0.332±0.023 0.318±0.025 0.328±0.028 0.360±0.034時間 組別 腦系數 子宮系數 卵系數 胸腺系數 腎上腺系數對照組低劑量組中劑量組高劑量組0.308±0.008 0.302±0.018 0.304±0.015 0.320±0.016 4.03±0.240 3.92±0.418 4.06±0.207 4.18±0.198 0.192±0.025 0.200±0.038 0.194±0.025 0.200±0.023 0.450±0.308 0.446±0.027 0.438±0.029 0.410±0.029給藥末期恢復性觀察期對照組低劑量組中劑量組高劑量組對照組低劑量組中劑量組高劑量組0.504±0.102 0.512±0.075 0.516±0.083 0.510±0.064 0.480±0.034 0.450±0.025 0.488±0.038 0.472±0.045 0.180±0.025 0.182±0.033 0.202±0.024 0.196±0.021 0.196±0.026 0.200±0.022 0.184±0.017 0.194±0.024 0.024±0.004 0.025±0.003 0.026±0.004 0.026±0.005 0.027±0.004 0.022±0.008 0.026±0.006 0.026±0.007 0.188±0.026 0.216±0.027 0.182±0.030 0.190±0.016 0.186±0.018 0.188±0.026 0.190±0.033 0.190±0.036 0.012±0.002 0.011±0.002 0.012±0.003 0.012±0.002 0.012±0.002 0.011±0.002 0.011±0.001 0.011±0.001

表6 抗氧化劑混合物對試驗雄性大鼠臟器系數的影響Table6 Effects of antioxidants compounds on the organ/body ratios ofmale rats（±s，n＝10） /(10-2g·g-1)

表6 抗氧化劑混合物對試驗雄性大鼠臟器系數的影響Table6 Effects of antioxidants compounds on the organ/body ratios ofmale rats（±s，n＝10） /(10-2g·g-1)

時間 組別 心系數 肝系數 脾系數 肺系數 腎系數給藥末期恢復性觀察期對照組低劑量組中劑量組高劑量組對照組低劑量組中劑量組高劑量組0.308±0.015 0.310±0.012 0.310±0.022 0.318±0.036 0.322±0.027 0.314±0.021 0.304±0.018 0.316±0.015 4.26±0.395 4.05±0.177 4.09±0.434 4.34±0.371 4.17±0.233 3.97±0.265 4.06±0.178 4.09±0.268 0.200±0.026 0.182±0.024 0.204±0.011 0.202±0.029 0.192±0.024 0.206±0.023 0.204±0.017 0.200±0.019 0.464±0.036 0.474±0.053 0.456±0.051 0.448±0.050 0.426±0.047 0.460±0.061 0.422±0.053 0.408±0.029 0.356±0.025 0.340±0.027 0.344±0.029 0.362±0.052 0.358±0.032 0.340±0.019 0.346±0.024 0.382±0.040時間 組別 腦系數 附睪系數 睪丸系數 胸腺系數 腎上腺系數給藥末期恢復性觀察期對照組低劑量組中劑量組高劑量組對照組低劑量組中劑量組高劑量組0.454±0.023 0.422±0.033 0.440±0.037 0.440±0.033 0.450±0.051 0.466±0.064 0.468±0.036 0.460±0.043 0.112±0.013 0.124±0.026 0.122±0.013 0.124±0.018 0.130±0.025 0.120±0.020 0.124±0.015 0.124±0.015 0.396±0.052 0.440±0.052 0422±0.026 0.424±0.029 0.404±0.033 0.396±0.036 0.422±0.028 0.410±0.028 0.162±0.026 0.168±0.024 0.162±0.028 0.164±0.039 0.176±0.027 0.174±0.019 0.186±0.034 0.182±0.029 0.010±0.002 0.010±0.003 0.011±0.003 0.010±0.003 0.011±0.003 0.011±0.002 0.011±0.003 0.011±0.003

由本試驗結果可知，BHT、Irganox1010、Irganox1076、Irgafos168混合物無明顯的毒性作用，并且由于4種抗氧化劑不溶于水、見光不穩定且推薦量小于0.5%使得實際液體藥品中抗氧化劑的遷移量非常少[11]，所以在醫藥包裝材料中使用以上4種抗氧化劑是相對安全的。但是，研究表明可能存在微量遷移物與藥品發生相互作用導致藥效降低的隱患，如趙霞[12]在藥用丁基膠塞與頭孢曲松鈉的相容性研究中，得出丁基膠塞中抗氧化劑在藥物的貯存過程中，容易從膠塞中遷移至藥物中，進而引起藥物溶解度的下降，使藥物溶液的澄清度變差，影響藥物的穩定性。所以，在實際應用中，應綜合考慮藥品與醫藥包裝材料中添加劑的性質，正確選擇合適的包裝材料。

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11 劉志剛,王志偉.3種聚烯烴抗氧化劑在不同食品模擬物內的不穩定性試驗研究[J].包裝工程,2008,29(4):1～3.

12 趙霞.藥用丁基膠塞與頭孢曲松鈉的相容性研究[D].北京:中國協和醫科大學,2006.