中藥單方或復方對大腸埃希菌R質粒消除作用的研究

李延鴻，朱懷軍

目前，大腸埃希菌(Escherichia coli，E.coli)已成為醫院感染的重要致病菌之一。衛生部全國細菌耐藥監測網2011年度臨床分離腸桿菌科細菌134 296株，其中大腸埃希菌60 567株(占45.1%)。由于耐藥菌的出現，使其對多種臨床常用抗生素的敏感性下降，增加了臨床的治療難度［1-2］。已知大腸埃希菌的耐藥性在各宿主之間通過R質粒散播［3］。因此，通過適宜的方法消除大腸埃希菌R質粒，有望使耐藥菌恢復/改善對藥物的敏感性。筆者搜集相關研究資料，評價中藥對大腸埃希菌R質粒的消除作用，以期為進一步的研究及臨床應用提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型:已正式發表的包括隨機與非隨機的各種對照試驗;②研究對象:包括人體、動物等體內、體外的質粒消除試驗;③干預措施:研究組為中藥，對照組為其他物質;④結局指標:生長菌落數與未生長菌落數。

1.2 檢索策略 檢索萬方數據庫(1998年至2013年1月)、中國期刊全文數據庫(1980年至2013年1月)，檢索詞:大腸埃希菌、大腸桿菌、質粒。通過計算機檢索、閱讀全文的方式納入文獻。

1.3 統計學處理 采用STATA SE 12.0軟件進行Meta分析;采用卡方檢驗進行異質性檢驗，如果P＞0.05，采用固定效應模型進行數據分析;反之，采用隨機效應模型進行數據分析。

2 結果

將來自4個研究的數據進行 Meta分析［4-7］。中藥消質劑包括:克痢痧(白芷、蒼術、石菖蒲、細辛、蓽茇、鵝不食草、豬牙皂、丁香、硝石、白礬、雄黃、冰片)、三黃片(大黃、黃芩總苷、鹽酸黃連素)、止痢靈(白頭翁、黃柏和苦參)、鹽酸小檗堿、千里光、黃芩等。

2.1 中藥消質劑與空白組比較

2.1.1 藥物平板上的抗生素為氨芐青霉素 研究1:中藥消質劑為克痢痧、鹽酸小檗堿、千里光、黃芩、止痢靈、黃芩 + 止痢靈等［4-5，7］。異質性檢驗結果:d.f.=6，P=0.945，選用固定效應模型。提示中藥消質劑組消質效果優于空白對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。相對危險度(95%可信區間)為11.70(7.28，18.82)。有4組數據顯示中藥消質劑消質數高于空白對照組，其相對危險度(95%可信區間)分別為 11.20(5.44，23.05)、10.06(4.87，20.78)、19.00(1.11，325.81)、51.00(3.11，836.07)。藥物分別為:克痢痧、鹽酸小檗堿、止痢靈、黃芩+止痢靈。見圖1。

圖1 藥物平板上的抗生素為氨芐青霉素

亞組1:中藥消質劑為鹽酸小檗堿、千里光、千里光、黃芩。異質性檢驗結果:d.f.=3，P=0.986，選用固定效應模型。提示藥物組消質效果優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。相對危險度(95%可信區間)為9.55(4.90，18.61)。有1組數據顯示藥物消質數高于空白對照組，其相對危險度(95%可信區間)為10.06(4.87，20.78)。藥物為:鹽酸小檗堿，而千里光、黃芩與空白對照組差異無統計學意義。

亞組2:中藥消質劑為克痢痧、止痢靈、黃芩+止痢靈。異質性檢驗結果:d.f.=2，P=0.540，選用固定效應模型。提示藥物組消質效果優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。相對危險度(95%可信區間)為13.98(7.09，27.56)。3組數據均顯示中藥消質劑消質數高于空白對照組，其相對危險度(95%可信區間)分別為11.20(5.44，23.05)、19.00(1.11，325.81)、51.00(3.11，836.07)。

2.1.2 藥物平板上的抗生素包括:四環素、鏈霉素、氨芐青霉素、慶大霉素等 研究2:中藥消質劑為克痢痧、鹽酸小檗堿、千里光、黃芩、止痢靈、黃芩 + 止痢靈［4-5，7］。異質性檢驗結果:d.f.=17，P=0.240，選用固定效應模型。提示藥物組消質效果優于空白對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。相對危險度(95%可信區間)為20.91(15.06，29.02)。有11組數據顯示中藥消質劑消質數高于空白對照組［4，6，8］，其相對危險度(95% 可信區間)分別為 33.57(14.96，75.34)、34.08(15.19，76.47)、11.20(5.44，23.05)、10.06(4.87，20.78)、14.00(1.84，106.26)、12.00(1.56，92.11)、25.00(1.48，421.42)、19.00(1.11，325.81)、30.00(4.10，219.38)、145.00(9.00，2 335.81)、51.00(3.11，836.07)。藥物分別為:克痢痧、鹽酸小檗堿、千里光、黃芩、止痢靈、黃芩+止痢靈組。見圖2。

亞組1:中藥消質劑為小檗堿、千里光、黃芩。異質性檢驗結果:d.f.=9，P=0.400，選用固定效應模型。提示藥物組消質效果優于空白對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。相對危險度(95%可信區間)為17.68(11.21，27.89)。有5組數據顯示中藥消質劑消質數高于空白對照組，其相對危險度(95%可信區間)分別為34.08(15.19，76.47)、10.06(4.87，20.78)、14.00(1.84，106.26)、12.00(1.56，92.11)、25.00(1.48，421.42)。藥物分別為:鹽酸小檗堿、千里光(含藥血清組)、黃芩。

亞組2:中藥消質劑為克痢痧、止痢靈、黃芩+止痢靈。異質性檢驗結果:d.f.=7，P=0.154，選用固定效應模型。提示藥物組消質效果優于空白對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。相對危險度(95%可信區間)為24.42(15.23，39.18)。有5組數據顯示中藥消質劑消質數高于空白對照組，其相對危險度(95%可信區間)分別為33.57(14.96，75.34)、11.20(5.44，23.05)、19.00(1.11，325.81)、30.00(4.10，219.38)、145.00(9.00，2 335.81)、51.00(3.11，836.07)。藥物分別為:克痢痧、止痢靈、黃芩+止痢靈組。

圖2 藥物平板上的抗生素包括:四環素、鏈霉素、氨芐青霉素、慶大霉素等

2.2 中藥消質劑與十二烷基硫酸鈉(SDS)比較

研究3:中藥消質劑為克痢痧、鹽酸小檗堿、千里光、三黃片［4-6］。異質性檢驗結果:d.f.=10，P=0.000，選用隨機效應模型。提示SDS組消質效果優于藥物組，差異有統計學意義(P＜0.05)。相對危險度(95%可信區間)為0.36(0.25，0.52)。有8組數據顯示SDS消質數高于中藥消質劑(克痢痧、鹽酸小檗堿、千里光)，其相對危險度(95%可信區間)分別為 0.52(0.45，0.61)、0.53(0.45，0.62)、0.17(0.10，0.30)、0.16(0.07，0.34)、0.14(0.04，0.48)、0.14(0.08，0.26)、0.13(0.06，0.31)、0.14(0.04，0.47)。見圖3。

圖3 中藥消質劑與十二烷基硫酸鈉比較

2.2.1 亞組1 中藥消質劑為克痢痧、三黃片。異質性檢驗結果:d.f.=2，P=0.000，選用隨機效應模型。提示SDS組消質效果近似于藥物組，差異無統計學意義(P＞0.05)。相對危險度(95%可信區間)為0.75(0.45，1.24)。有1組數據顯示SDS組消質數高于藥物組，其相對危險度(95%可信區間)為0.52(0.45，0.61)。

2.2.2 亞組2 中藥消質劑為鹽酸小檗堿、千里光。異質性檢驗結果:d.f.=7，P=0.000，選用隨機效應模型。提示SDS組消質效果優于藥物組，差異有統計學意義(P＜0.05)。相對危險度(95%可信區間)為0.24(0.13，0.42)。有7組數據顯示SDS組消質數高于藥物組，其相對危險度(95%可信區間)分別為 0.53(0.45，0.62)、0.17(0.10，0.30)、0.16(0.07，0.34)、0.14(0.04，0.48)、0.14(0.08，0.26)、0.13(0.06，0.31)、0.14(0.04，0.47)。

2.3 復方中藥消質劑(克痢痧、止痢靈、黃芩+止痢靈組)與非復方中藥消質劑(小檗堿、千里光、黃芩)比較［4，7］異質性檢驗結果:d.f.=7，P=0.000，選用隨機效應模型。提示復方中藥消質劑組消質效果優于非復方中藥消質劑組，差異有統計學意義(P＜0.05)。相對危險度(95%可信區間)為2.24(1.15，4.38)。有3組數據顯示復方中藥消質劑組消質效果優于非復方中藥消質劑組，其相對危險度(95%可信區間)分別為15.00(3.60，62.52)、6.00(3.29，10.96)、8.33(2.53，27.47)。復方中藥消質劑為:黃芩+止痢靈組。見圖4。

圖4 復方中藥消質劑與單方中藥消質劑比較

3 討論

隨著抗菌藥物的廣泛應用，臨床出現了大量耐藥菌株，如何消解由此帶來的負面效應，尋找新的有效藥物或療法成為當今抗感染的研究熱點。

R質粒的傳播是細菌產生耐藥的主要原因之一。R質?；蛲蛔兛墒辜毦a生新的耐藥。由于R質粒的存在，導致大腸埃希菌對包括喹諾酮類抗菌藥物等多種藥物耐藥［8-9］。多藥耐藥大腸埃希菌株增加了臨床治療的難度，可見，解決R質粒問題有助于提高臨床抗感染的治療效果;本研究結果顯示，中藥消質劑消質效果優于空白對照組，差異有統計學意義，但總體上低于化學消質劑十二烷基硫酸鈉。進一步的亞組分析發現，克痢痧、三黃片2個復方中藥消質劑消質效果近似于十二烷基硫酸鈉，差異無統計學意義;而復方中藥消質劑消質效果優于非復方中藥消質劑，差異有統計學意義。提示中藥消質劑是消除R質粒影響的一個有希望的方向，采用復方是提高消除R質粒效果的有效方法。

據之前對包含有重要組分黃芩的中藥復方針劑痰熱清注射液在感染性疾病的臨床應用的評價分析［10-11］，表明該藥物有助于改善抗感染的治療效果。研究結果顯示，加用痰熱清能提高抗感染治療效果，縮短療程，減少抗菌藥物的使用;研究還顯示［12］，痰熱清注射液具有逆轉大腸埃希菌對β-內酰胺類抗生素耐藥的作用。對于其他細菌，如鮑曼不動桿菌感染［13］，痰熱清注射液也存在通過消除耐藥質粒提高療效的可能。

綜上所述，中藥復方配合抗菌藥物使用，可提高抗感染效果，中藥黃芩在消除細菌耐藥性方面具有重要作用，值得進一步研究。

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