含左氧氟沙星的四聯(lián)療法與常規(guī)四聯(lián)療法補救治療幽門螺桿菌感染療效的Meta分析

呂 清，朱凌音，陸 紅*

目前常用抗菌藥物(甲硝唑、克拉霉素等)治療幽門螺桿菌(Hp)的耐藥情況日益加劇，為此我國2007年的Hp治療共識［1］推薦在一線、二線治療中選用喹諾酮類抗菌藥物(如左氧氟沙星或莫西沙星)、四環(huán)素、呋喃唑酮等替代克拉霉素或甲硝唑。此外，MaastrichtⅣ最新的國際共識也將左氧氟沙星三聯(lián)療法列為推薦方案。左氧氟沙星屬于廣譜喹諾酮類抗菌藥物，對Hp的抗菌作用確切，可替代其他抗菌藥物。國外報道，含左氧氟沙星的三聯(lián)療法的初次根除率為72% ～90.6%，補救治療根除率為70% ～80%［2］。然而，隨著喹諾酮類抗菌藥物在臨床各領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，目前我國左氧氟沙星耐藥率已接近或超過克拉霉素［3］，對Hp的根除率不理想，而Hp對左氧氟沙星耐藥的趨勢也逐漸顯現(xiàn)。最近研究顯示，含左氧氟沙星的三聯(lián)療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法比較，前者Hp根除率僅稍高于后者，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［4］。因此我國專家指出［5］，國內(nèi)不應(yīng)盲目采用MaastrichtⅣ共識推薦的左氧氟沙星三聯(lián)療法，而是可以考慮含左氧氟沙星的四聯(lián)療法來提高Hp的根除率。目前，我國已有一些隨機對照的臨床研究肯定了含左氧氟沙星的四聯(lián)療法在補救根除Hp時要優(yōu)于常規(guī)四聯(lián)療法。但這些研究的樣本量均較小，治療人群分布在我國不同地區(qū)，其推廣的說服力不強。Meta分析可以通過整合各地區(qū)的小樣本研究得出綜合性的結(jié)論，以供廣大臨床醫(yī)師在選擇治療方案時有所參考。本Meta分析旨在評價以質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和左氧氟沙星為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法作為根除Hp補救方案的治療效果和安全性，為臨床合理選擇Hp補救方案提供更科學(xué)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索以下數(shù)據(jù)庫:萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(1984－2012年)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994－2012年)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(1989－2012年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻庫(1978－2012年)。中文檢索詞:(左氧氟沙星OR氧氟沙星OR喹諾酮)AND(幽門螺桿菌OR Hp)AND(補救治療)。手工檢索《中國抗生素雜志》、《中華消化雜志》、《胃腸病學(xué)》、《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《中華內(nèi)科雜志》等國內(nèi)核心期刊已發(fā)表的關(guān)于PPI和左氧氟沙星為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法與常規(guī)四聯(lián)療法比較的隨機對照臨床試驗研究，檢索時間為2000年1月至2012年6月。同時查閱納入文獻的參考文獻，以補充可能遺漏的研究。

1.2 文獻納入

1.2.1 研究對象 Hp感染經(jīng)常規(guī)三聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑+克拉霉素+阿莫西林OR甲硝唑)治療失敗(≥1次)的患者;Hp感染需經(jīng)以下任一方法證實:快速尿素酶試驗、幽門螺桿菌糞便抗原檢查法、組織染色或13C－尿素呼氣試驗;納入研究方案中，對照組與治療組均為四聯(lián)療法，且為補救治療;兩組患者基線情況相似。排除對象:有嚴(yán)重肝/腎/肺等器官功能障礙、相關(guān)藥物過敏史的患者，妊娠及哺乳者，治療前4周內(nèi)使用過PPI、H2受體拮抗劑(H2RA)、鉍劑及抗生素者。

1.2.2 干預(yù)措施 治療組(左氧氟沙星組):以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法，包括PPI、左氧氟沙星、另外2種抗生素或1種抗生素+鉍劑;對照組:含其他抗生素的常規(guī)四聯(lián)療法，包括PPI、另外3種抗生素或另2種抗生素+鉍劑。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 同時包含下列3個療效評價指標(biāo):按照意向處理(Intention－to－treat，ITT)分析的Hp 根治率;按照試驗方案(Per－protocol，PP)分析的Hp根治率;藥物不良反應(yīng)(包括:頭昏、惡心、嘔吐、腹瀉、納差等)。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 按照預(yù)制的標(biāo)準(zhǔn)表格提取納入文獻的相關(guān)數(shù)據(jù)。提取信息包括:作者、出版年、研究對象的基本信息(年齡、性別)、樣本量、Hp補救治療的干預(yù)方案、治療前后Hp診斷方法、Hp根治率(包括ITT、PP分析)及不良反應(yīng)的發(fā)生率。完成數(shù)據(jù)提取后由2名研究者獨立進行納入文獻的質(zhì)量評價，意見不一致時由第3名研究者參與決定是否納入。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2.2版推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)［6］:①隨機分配方法;②分配方案隱藏;③盲法;④失訪與退出的報告情況。將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C 3個等級:A級(低度偏倚):完全滿足4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小;B級(中度偏倚):有1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性;C級(高度偏倚):有1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進行統(tǒng)計分析。各研究的治療組與對照組的Hp根治率(包括ITT分析與PP分析)、藥物不良反應(yīng)率均屬于計數(shù)資料，采用比值比(Odds ratio，OR)進行統(tǒng)計，各效應(yīng)量均以可信區(qū)間(95%CI)表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用卡方檢驗，P＜0.05為存在明顯異質(zhì)性，并且采用I2對異質(zhì)性進行定量分析。當(dāng)I2＜50%時，表明各研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性在可接受范圍。各研究間異質(zhì)性不顯著時(P＞0.05)，采用固定效應(yīng)模型進行分析;若各研究間存在顯著異質(zhì)性(P＜0.05)，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析或采用隨機效應(yīng)模型進行分析。此外，分別以納入Meta分析的Hp根治率(包括ITT、PP分析)或藥物不良反應(yīng)率OR值為橫坐標(biāo)、SE(log RR)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，通過觀察其對稱性，評估發(fā)表偏倚潛在的可能性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 共檢出相關(guān)文獻108篇，通過閱讀文題和摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻98篇，其中包括所有采用以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法或以常規(guī)三聯(lián)療法為對照組的臨床隨機對照試驗。在10個可能相關(guān)的文獻中，仔細(xì)閱讀全文后排除了5篇文獻，其中包括4項無對照組的臨床觀察性試驗，另有1項研究不同階段發(fā)表的文章(選取最近發(fā)表的結(jié)果進行分析)。最終納入了5項研究［7－11］進行評價，其中2項研究的方法學(xué)質(zhì)量等級為B級，3項研究的質(zhì)量為C級。共納入432例患者，治療組221例，對照組211例，納入研究的基本特征見表1。兩組患者性別、年齡及疾病分布等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 ITT分析的補救療效結(jié)果 對兩組進行異質(zhì)性檢驗，兩組間異質(zhì)性未見統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.75，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組Hp根治率高于對照組(P＜0.000 1)，OR為2.88，95%CI［1.77，4.67］。見圖 1。按 ITT 分析的Hp根治率所繪的倒漏斗圖(圖2)并不對稱，表明這5項研究可能存在發(fā)表偏倚。

表1 納入研究的基本特征(例)

圖1 按ITT分析的補救療效結(jié)果的Meta分析

圖2 按ITT分析的補救療效結(jié)果倒漏斗圖

2.3 按PP分析的補救療效結(jié)果 治療組4例、對照組5例在研究過程中失訪。按PP分析比較兩組的Hp根治率，5項研究的同質(zhì)性好(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組Hp根治率高于對照組(P＜0.000 1)，OR 為3.14，95%CI［1.89，5.23］(圖3)。按 PP 分析的Hp根治率所繪的倒漏斗圖(圖4)并不對稱，表明這5項研究可能存在發(fā)表偏倚。

2.4 不良反應(yīng)率比較 納入的5項研究均詳細(xì)記錄了患者用藥后的不良反應(yīng)情況，各研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.16，I2=40%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的治療組與常規(guī)四聯(lián)治療的對照組之間的不良反應(yīng)率未見統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.16)，OR為0.67，95%CI［0.39，1.16］(圖5)。5項研究不良反應(yīng)率所繪的倒漏斗圖(圖6)基本呈現(xiàn)下寬上窄的對稱圖形，表明發(fā)表偏倚較小。

3 討論

圖3 按PP分析的補救療效結(jié)果的Meta分析

圖4 按PP分析的補救療效結(jié)果倒漏斗圖

納入的5項研究均通過比較含左氧氟沙星的四聯(lián)療法與常規(guī)四聯(lián)療法，以證明含左氧氟沙星的四聯(lián)療法在療效上的優(yōu)勢以及用藥的安全性。Meta分析結(jié)果顯示，5項研究的同質(zhì)性較好(P＞0.05，I2＜50%)。無論按 ITT分析還是按 PP分析，含左氧氟沙星的四聯(lián)療法的Hp根除率均高于常規(guī)四聯(lián)療法(P＜0.000 1);但是，如Hp根除率所繪的倒漏斗圖(圖2、圖4)所示，代表各項研究的散點分布比較稀疏，倒漏斗圖不對稱，提示這5項研究存在發(fā)表偏倚，也可能是由于納入Meta分析的各獨立研究個數(shù)較少所造成的。含左氧氟沙星的四聯(lián)療法的不良反應(yīng)率與常規(guī)四聯(lián)療法差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.16)，提示含左氧氟沙星的四聯(lián)療法具有較好的用藥安全性;按不良反應(yīng)率所繪的倒漏斗圖(圖6)基本對稱，呈下寬上窄的倒漏斗狀，可見這5項研究不良反應(yīng)方面的發(fā)表偏倚較少。

圖5 不良反應(yīng)的Meta分析

圖6 不良反應(yīng)倒漏斗圖

5項補救治療Hp的研究中，只有李俊英等［9］采用了不含鉍劑的四聯(lián)療法(PPI+3種抗生素)根除Hp，但是聯(lián)用3種抗生素的不良反應(yīng)可能較大，因此，目前不推薦此類補救療法;另外4項研究均采用了含鉍劑的四聯(lián)療法(PPI+鉍劑+2種抗生素)。根據(jù)MaastrichtⅢ共識，含鉍劑的四聯(lián)療法是補救根除Hp的首選［12］。鉍劑以其高密度的膠體狀結(jié)構(gòu)與Hp細(xì)胞壁的脂質(zhì)層緊密締結(jié)并影響其合成，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡，所以在Hp治療失敗時，含鉍劑的四聯(lián)療法可以作為首選的補救治療方案，也可以作為一線治療方案［13］。有關(guān)鉍劑對Hp最小抑菌濃度(MIC)研究結(jié)果顯示，鉍劑對Hp標(biāo)準(zhǔn)菌株及臨床分離的Hp耐藥菌株均有體外抑菌和殺菌作用;而且對甲硝唑或克拉霉素耐藥的Hp菌株加上鉍劑之后，其MIC濃度明顯降低，Hp從對甲硝唑或克拉霉素耐藥變成對其敏感［14］。這一結(jié)論提供了PPI+鉍劑+2種抗生素構(gòu)成的四聯(lián)療法作為一線治療失敗后的補救治療的理論依據(jù)。為此，本Meta分析僅納入了按四聯(lián)療法行補救治療的研究，并沒有再納入三聯(lián)療法的相關(guān)臨床試驗。

目前，Hp補救療法的方案有序貫療法、不含鉍劑的四聯(lián)療法、大劑量二聯(lián)療法以及選用左氧氟沙星、呋喃唑酮、利福平等替代耐藥抗生素的療法。本研究的治療組采用了以PPI和左氧氟沙星為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法，其中一項研究的根除率高達(dá)96.8%［8］，但有一項研究的根除率僅為 78.3%［10］，另外 3 項研究的根除率則為 88.1% ～89.7%［7，9，11］(根除率均按 ITT分析)。根據(jù) Graham［2］提出的Hp根除方案評定標(biāo)準(zhǔn)，Hp根除率＞95%屬于療效優(yōu)秀、根除率為90% ～95%屬于療效良好、根除率≤80%則不可接受。因此，含左氧氟沙星的四聯(lián)療法雖然優(yōu)于常規(guī)四聯(lián)療法，但其療效仍不屬于最理想的狀態(tài)。聯(lián)合鉍劑進行治療，尋找新的抗Hp抗生素，或是推廣國內(nèi)較少采用的序貫療法與大劑量二聯(lián)療法，也許是進一步改善Hp補救療法的方向。

綜上所述，本Meta分析證實了含左氧氟沙星的四聯(lián)療法補救治療Hp優(yōu)于常規(guī)四聯(lián)療法，而且含左氧氟沙星的四聯(lián)療法的不良反應(yīng)率也較低。然而，由于納入的研究數(shù)量較少，各研究的質(zhì)量不高，存在一定的發(fā)表偏倚，可能影響結(jié)果的可靠性，有待大樣本的多中心隨機對照臨床試驗證實。

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