基于非劣分類遺傳算法的多目標(biāo)藥物提取條件優(yōu)化分析應(yīng)用*

吳小娟 李飛瑩 劉春艷 王曉美 陳 益 仇麗霞△

在藥物有效成分最優(yōu)提取條件選擇中，如果試驗(yàn)效果的評價(jià)指標(biāo)(目標(biāo))不止一個(gè)時(shí)，則屬于多目標(biāo)優(yōu)化問題。傳統(tǒng)方法常將多目標(biāo)問題轉(zhuǎn)化為一個(gè)或一系列的單目標(biāo)優(yōu)化問題來完成，只給出了試驗(yàn)的唯一解，存在極大的主觀性。實(shí)際上多目標(biāo)優(yōu)化的解不是唯一的，是將各個(gè)子目標(biāo)進(jìn)行協(xié)調(diào)權(quán)衡和折衷處理，使各個(gè)子目標(biāo)函數(shù)盡可能達(dá)到最優(yōu)，是一組可供選擇的、非受控的解方案集，稱為Pareto最優(yōu)解集〔1〕，或稱為Pareto非劣解集。非劣分類遺傳算法〔2－3〕(nondominated sorting genetic algorithm，NSGA)可以解決均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)多目標(biāo)藥物提取條件優(yōu)化問題。課題組已對NSGA的效果和程序的可靠性進(jìn)行系統(tǒng)的研究，表明NSGA的效果理想，程序可靠，也可給出合理的Pareto最優(yōu)解集。

本文將對五味子工藝條件的試驗(yàn)數(shù)據(jù)〔4〕，用NSGA探索最優(yōu)提取條件，給出試驗(yàn)的Pareto非劣解集，并對單目標(biāo)和多目標(biāo)NSGA的結(jié)果進(jìn)行比較。為藥物多目標(biāo)有效成分最優(yōu)提取條件的選擇提供可行的方法，達(dá)到節(jié)省人力、物力、提高有效成分提取效率、降低研究成本的目的。

資料與方法

1.資料 在微波萃取五味子提取工藝研究〔4〕中，從50克五味子飲片中提取有效成分，影響因素有微波功率、乙醇濃度、萃取時(shí)間、乙醇用量、五味子飲片粉碎度，各因素各取5個(gè)水平見表1。按均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)U10(108)進(jìn)行10次試驗(yàn)，評價(jià)工藝條件的指標(biāo)有浸膏得率(%)、五味子醇甲含量(%)、五味子總木脂素含量(%)，即要尋找浸膏得率、五味子醇甲、五味子總木脂素均最大的提取工藝條件，試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表1 五味子工藝的因素與水平

表2 微波萃取五味子工藝均勻試驗(yàn)U10(108)結(jié)果

2.模型建立方法

對三個(gè)試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)選用逐步回歸方法篩選變量，分別建立二次型回歸模型。

3.單目標(biāo)及多目標(biāo)NSGA遺傳算法的參數(shù)設(shè)置分別以浸膏得率、五味子醇甲、五味子總木脂素含量為目標(biāo)函數(shù)，用單目標(biāo)遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件:隨機(jī)種群為30，單點(diǎn)交叉概率為0.80，最大進(jìn)化代數(shù)為100，分別進(jìn)行10次隨機(jī)搜索。以浸膏得率、五味子醇甲、五味子總木脂素含量為子目標(biāo)，NSGA進(jìn)行三目標(biāo)優(yōu)化:隨機(jī)種群為120，單點(diǎn)交叉概率為0.80，最大進(jìn)化代數(shù)為100，進(jìn)行50次隨機(jī)搜索，給出12個(gè)方案。

4.軟件及統(tǒng)計(jì)分析方法

利用Matlab2009a外掛SGALAB工具箱beta5008完成遺傳算法尋優(yōu);SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非劣分類遺傳算法(NSGA)Pareto非劣解及目標(biāo)函數(shù)值用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示。

結(jié) 果

1.子目標(biāo)函數(shù)的模型擬合

采用逐步回歸方法建立評價(jià)指標(biāo)與影響因素的二次回歸模型，見表3。

表3 三個(gè)試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)的二次回歸模型擬合結(jié)果

2.單目標(biāo)遺傳算法搜索微波輔助萃取五味子最優(yōu)提取條件

分別以浸膏得率y1、五味子醇甲y2、五味子總木脂素y3為目標(biāo)函數(shù)進(jìn)行搜索。

以浸膏得率y1為目標(biāo)函數(shù)，進(jìn)行搜索，結(jié)果如下:

從圖1歷代適應(yīng)度曲線看到，在17代后浸膏得率的最大適應(yīng)度基本穩(wěn)定在38%的水平上，18代后最小適應(yīng)度、平均適應(yīng)度也穩(wěn)定下來，搜索達(dá)到較好的效果。

表4 五味子浸膏得率最優(yōu)提取條件

圖1 浸膏得率歷代適應(yīng)度曲線

圖2 五味子醇甲歷代適應(yīng)度曲線

由表4、表5可知，每次搜索對目標(biāo)函數(shù)值的逼近程度很好，精度很高。浸膏得率的最優(yōu)提取條件可取10號搜索試驗(yàn)給出的條件，即50克五味子飲片粉碎度為70目、使用722.44W 的微波功率、50.14%的乙醇濃度11.83倍用量、萃取27.74分鐘，浸膏得率可以達(dá)到38.36%。

表5 五味子浸膏得率最優(yōu)提取條件水平

以五味子醇甲y2為目標(biāo)函數(shù)，進(jìn)行搜索，結(jié)果如下:

從圖2歷代適應(yīng)度曲線看到，在1代后五味子醇甲的最大適應(yīng)度就穩(wěn)定在5.2%水平上，在9代后五味子醇甲的最小、平均適應(yīng)度也基本穩(wěn)定在5.2%的水平上，搜索達(dá)到了穩(wěn)定的狀態(tài)。

表6 五味子醇甲最優(yōu)提取條件

從表6、表7可知，每次搜索對目標(biāo)函數(shù)值的逼近程度很好，精度很高。五味子醇甲最優(yōu)提取條件可選擇7號方案給出的條件，即50克五味子飲片粉碎度為80目、使用微波功率為258.62W、89.88%的乙醇濃度10.15倍用量，五味子醇甲提取量可達(dá)到5.17%，其中萃取時(shí)間沒有進(jìn)入五味子醇甲為目標(biāo)函數(shù)的模型中，可以根據(jù)實(shí)際情況選擇。

表7 五味子醇甲最優(yōu)提取條件水平

以五味子總木脂素y3為目標(biāo)函數(shù)，進(jìn)行搜索，結(jié)果如下:

從圖3歷代適應(yīng)度曲線看到，在17代后五味子總木脂素最大、最小、平均適應(yīng)度基本穩(wěn)定在11.5%的水平上，搜索達(dá)到了穩(wěn)定的狀態(tài)。

表8 五味子總木脂素最優(yōu)提取條件

由表8、表9可知，搜索的目標(biāo)函數(shù)五味子總木脂素的精度很高。五味子總木脂素的最優(yōu)提取條件可以選4號搜索試驗(yàn)給出的條件，即50克五味子飲片粉碎度為76.30目、87.31%的乙醇濃度4.01倍用量，五味子總木脂素提取量可達(dá)到11.54%，其中微波功率、萃取時(shí)間沒有進(jìn)入到五味子總木脂素為目標(biāo)函數(shù)的模型中，可以根據(jù)實(shí)際情況選擇。

圖3 五味子總木脂素歷代適應(yīng)度曲線

表9 五味子總木脂素最優(yōu)提取條件平均水平

3.單目標(biāo)遺傳算法搜索微波輔助萃取五味子最優(yōu)提取條件比較

結(jié)合表4到表9可知，從五味子中提取有效成分時(shí)，3個(gè)評價(jià)指標(biāo)各自的最佳提取條件不盡相同。3個(gè)評價(jià)指標(biāo)均與乙醇濃度、乙醇用量以及五味子飲片的粉碎度有關(guān)，其中浸膏得率還與微波功率、萃取時(shí)間有關(guān)。浸膏得率最大時(shí)的提取條件是:即50克五味子飲片粉碎度為 70目、使用 722.44W 的微波功率、50.14%的乙醇濃度11.83倍用量、萃取27.74分鐘，浸膏得率可以達(dá)到38.36%;五味子醇甲含量最大時(shí)的提取條件是:即50克五味子飲片粉碎度為80目、使用微波功率為258.62W、89.88%的乙醇濃度10.15倍用量，五味子醇甲提取量可達(dá)到5.17%;五味子總木脂素含量最大時(shí)的提取條件是:即50克五味子飲片粉碎度為76.30目、87.31%的乙醇濃度4.01倍用量，五味子總木脂素提取量可達(dá)到11.54%，由此可知，若保證一個(gè)目標(biāo)最大，可能其他目標(biāo)會(huì)很差。

4.三目標(biāo)NSGA搜索微波輔助萃取五味子最優(yōu)提取條件

浸膏得率、五味子醇甲、五味子總木脂素是三個(gè)主要的目標(biāo)作為子目標(biāo)函數(shù)，在影響因素取值范圍內(nèi)利用NSGA搜索Pareto非劣解。圖4、5是NSGA搜索的三個(gè)子目標(biāo)函數(shù)的最大適應(yīng)度和平均適應(yīng)度圖。表10是NSGA搜索的三個(gè)子目標(biāo)函數(shù)的部分較好非劣解方案，表11是12個(gè)非劣解方案的平均水平。

從圖4、5可知，NSGA在進(jìn)化3代后浸膏得率、五味子醇甲、五味子總木脂素的最大適應(yīng)度、平均適應(yīng)度達(dá)到穩(wěn)定，它們分別反映了NSGA具有較好的收斂性和動(dòng)態(tài)性。

圖4 NSGA最大適應(yīng)度世代進(jìn)化曲線

圖5 NSGA平均適應(yīng)度世代進(jìn)化曲線

表10 三目標(biāo)NSGA Pareto非劣解部分方案

從表10中可以看出，有效成分中五味子醇甲越高，五味子總木脂素含量就越高，兩個(gè)目標(biāo)間存在明顯的競爭關(guān)系。研究者可以根據(jù)研究的需要選擇合適的方案，避免一個(gè)目標(biāo)較好而其他目標(biāo)很差的情況。表10中的12個(gè)非劣解部分方案中可以選擇11號方案做為理想的最優(yōu)提取條件，即50克五味子飲片粉碎70目、用835.48W 微波、加入89.90%的乙醇7.53倍、萃取15.38分鐘，浸膏得率為20.05%，五味子醇甲4.41%、五味子總木脂素10.54%。

表11 三目標(biāo)NSGA Pareto非劣解方案平均水平

表11是12個(gè)非劣解方案的平均水平及95%可信區(qū)間，可以看出，搜索的精度較好。研究者除了從12個(gè)非劣解方案中選擇合理的方案外，還可以選擇它們的平均水平最為最優(yōu)提取條件，即50克五味子飲片粉碎度為39目、使用466.32W 的微波功率、63.41%的乙醇濃度8.56倍用量、萃取27.73分鐘。要想獲得較高的浸膏得率，要求多量低濃度的乙醇，飲片的粉碎度在62目左右;若要最大量提取五味子醇甲和五味子總木脂素，則需要相對少量的高濃度乙醇，飲片的粉碎度在75目內(nèi)。浸膏得率、五味子醇甲含量也與微波功率有關(guān)，要使浸膏得率高，要求高功率的微波，要使五味子醇甲提取量高，對微波功率的要求又相對低些。微波功率不影響五味子總木脂素的含量，可根據(jù)實(shí)際情況選擇微波功率。只有浸膏得率與萃取時(shí)間有關(guān)。由此可知若要使3個(gè)目標(biāo)分別得到最大，各自的最佳提取條件是不相同的，如果保證某一個(gè)目標(biāo)最大，可能其他目標(biāo)就會(huì)很差。

5.單目標(biāo)遺傳算法與NSGA多目標(biāo)優(yōu)化搜索的微波輔助萃取五味子最優(yōu)提取條件的比較

表12 單目標(biāo)與三目標(biāo)NSGA Pareto非劣解方案的比較

表12是單目標(biāo)遺傳算法和多目標(biāo)NSGA優(yōu)化搜索出的滿意方案，由此可知，NSGA多目標(biāo)優(yōu)化所達(dá)到的目標(biāo)函數(shù)值都小于單目標(biāo)的目標(biāo)函數(shù)值，NSGA優(yōu)化時(shí)都對各子目標(biāo)的最大函數(shù)值進(jìn)行逼近，盡可能獲得各子目標(biāo)最大的解。NSGA優(yōu)化所達(dá)到的浸膏得率達(dá)到了單目標(biāo)遺傳算法的為52.27%，五味子醇甲含量達(dá)到了單目標(biāo)遺傳算法的85.26%，五味子總木脂素含量達(dá)到了單目標(biāo)遺傳算法的91.33%。從專業(yè)角度看，NSGA多目標(biāo)優(yōu)化時(shí)在主要目標(biāo)五味子醇甲和五味子總木脂素含量上達(dá)到了單目標(biāo)最大值的85.26%和91.33%，結(jié)果比較滿意。

討 論

文獻(xiàn)〔4〕中，微波輔助萃取五味子中有效成分工藝對三目標(biāo)分別建立了二次回歸模型，根據(jù)各模型中一次項(xiàng)的符號給出了三目標(biāo)優(yōu)化試驗(yàn)的最優(yōu)條件，即:50克五味子飲片粉碎度為80目、使用510W 的微波功率、80%的乙醇濃度10倍用量、萃取5分鐘，在此條件下得到的浸膏得率為25.41%，五味子醇甲4.39%、五味子總木脂素10.42%。從數(shù)學(xué)的角度可知，若為包含交互項(xiàng)的二次模型，曲面呈馬鞍型還是山谷狀，不是由一次項(xiàng)的符號可以決定的，而與二次項(xiàng)的符號有關(guān);對于多目標(biāo)問題，其解應(yīng)該是Pareto非劣解集，并非唯一解。因此，原文最優(yōu)條件的解決方法存在不合理的地方。

本文對微波輔助萃取五味子中有效成分的均勻試驗(yàn)數(shù)據(jù)，采用NSGA多目標(biāo)遺傳算法對此試驗(yàn)的最佳提取條件進(jìn)行了研究，探索在沒有精確解的問題中，NSGA的應(yīng)用方法和效果，并對最優(yōu)條件選擇的均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行了分析。結(jié)果表明:NSGA在均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物有效提取條件選擇的應(yīng)用是滿意的，為研究提供了可供選擇的方案。NSGA搜索得到的浸膏得率、五味子醇甲及五味子總木脂素含量分別達(dá)到了20.05%，4.41%，10.54%，是單目標(biāo)遺傳算法搜到得到最佳水平的52.27%，85.26%，91.33%。和原文中找的的最佳組合相比，NSGA搜索得到的結(jié)果避免了一個(gè)目標(biāo)較好而其他目標(biāo)較差的情況，而且它在各影響因素的取值范圍內(nèi)進(jìn)行搜索不局限于均勻試驗(yàn)的有限的取點(diǎn)，同時(shí)為研究者提供了一系列可供選擇的方案，達(dá)到了節(jié)省人力、物力、提高有效成分提取效率、降低研究成本的目的，說明多目標(biāo)NSGA遺傳算法在多目標(biāo)藥物提取試驗(yàn)優(yōu)化中有實(shí)用價(jià)值。

本課題為均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)最優(yōu)提取條件提供了合理的方法，此法可以推廣到正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)、析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最優(yōu)條件的選擇。

1.王小平，曹立明著.遺傳算法-理論、應(yīng)用及軟件實(shí)現(xiàn).西安:西安交通大學(xué)出版社，2001.

2.仇麗霞.基于遺傳算法的最優(yōu)決策值選擇及醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用研究.山西醫(yī)科大學(xué)博士論文，2007.

3.Srinivas N，Deb K.Multi-objective optimization using non-dominated sorting in genetic algorithms，Evolutionary Computation，1994，2(3):221-248.

4.黃天輝，沈平姨.均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選微波萃取五味子的工藝研究.中成藥，2006，28(8):1111-1113.