頭孢拉定結晶工藝技術分析

孫海嵐

【摘要】頭孢拉定是一種半合成抗生素，是一種吠菌素，主要作用于革蘭氏陽性菌。本文重點對頭孢拉定的結晶工藝進行了分析，并對結晶溫度、晶種的加入、結晶pH等進行詳細分析，從而得到最佳工藝點，從而改善頭孢拉定產品的色級。

【關鍵詞】頭孢拉定 結晶工藝 現狀

【中圖分類號】TQ465 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-5158（2013）01—0346-02

20世紀70年代，頭孢拉定進入醫藥市場，是第一代頭孢菌素類抗生素，可制成口服制劑以及注射劑，特點顯著。臨床常會遇到藥品的質量穩定性的問題，頭孢拉定臨床上產品的質量穩定性常與其結晶性有很大的關系，晶型的形成過程可直接導致成品品質，繼而直接影響到藥效的作用。產品的晶型好，則其包含的雜質少，其色級性相對較好。所以頭孢拉定的結晶工藝技術是產品成品的關鍵所在，從結晶溫度、晶種的加入、結晶pH、結晶的攪拌、轉速等工藝技術對改善頭孢拉定的色級進行論述，通過工藝技術的改善，摸索出了最佳的頭孢拉定結晶工藝技術條件，提高頭孢拉定的產品質量，滿足社會需求。

1 影響頭孢拉定結晶的因素

根據結晶工藝的理論分析，影響結晶的因素以下方面：

1.1 結晶溫度。

1.2 析晶總的pH值。

1.3 晶種的使用。

1.4 結晶液的粘度。

1.5 攪拌的速度和形式。

1.6 結晶液表面的壓力等。

以上六個方面都對頭孢拉定的結晶產生一定的影響。通過技術分析目前生產工藝在頭孢拉定的結晶過程中結晶液的溫度是一個最關鍵因素。結晶過程中為放熱過程，升高溫度有利于抑制結晶過程過快而將雜質包裹在晶體中從而影響晶體的生長，另一方面結晶溫度過高會使頭孢拉定部分分解，同時料液的分子碰撞過于激烈，晶核產生過多，造成雜質增多色級升高含量下降，溫度過低也不利于晶體的形成，結晶的溫度適宜是最關鍵的。

析晶總pH也是很重要的影響因素，如果析晶總pH過高則在超過一點（界穩區）的時候就會造成在瞬間產生大量爆發晶核，并導致晶核中含有大量雜質最終導致晶體產品不佳。而晶種的加入對頭孢拉定晶體的形成有利，晶型好的部分將晶種引進可以使頭孢拉定晶體在一個相對比很好的基礎之上，有利于晶體在一個溫和有利的環境生長。結晶過程中攪拌的傳動使終處于均勻的狀態，并且使晶體互相碰撞增加晶體生長的物理環境，因此合適的攪拌轉速也是晶體形成最好的工藝條件之一。

以上各方面都將會影響到頭孢拉定結晶的質量。鑒于以上因素，我們設計出更好的頭孢拉定優化工藝。

2 工藝流程設計

先將頭孢拉定反應液放到結晶罐中升溫到30℃開始滴加三乙胺，調其pH至2.5-3.0使晶體析出，繼續滴加三乙胺，控制pH至4.5-5.5，至晶體完全析出，控制結晶罐液位，培養數小時后降溫至0-5℃分離，真空抽濾，洗滌三次，50-6℃真空干燥至水分合格，粉碎分裝。

我們將以上工藝付諸實施，并做三批成品與原工藝成品作對照檢驗，其成品結果均優于原工藝。

3 各方面因素結晶工藝的影響

溫度

原引進的結晶工藝溫度為30℃左右，但后來經考察發現溫度對產品的色級有著較大的影響作用，所以，我們對原結晶溫度進行修正，經多次調整，最終得出最佳溫度為40℃。

析晶點pH

析晶點pH對頭孢拉定產品晶型有一定的影響，頭孢拉定的原結晶點的pH是2.5-3.0，范圍比較寬，生產時不易控制。所以，我們就在其他結晶條件不變的情況下，取不同的析晶點pH考察析晶點pH的色級，經過多次試驗，得出結論，頭孢拉定色級最佳的pH為2.8。

晶種的引入

晶種的量對頭孢拉定的色級也有影響，晶種的量不同，所得頭孢拉定產品色級明顯不同，所以，當晶種投入量與7-ADCA比例為5：125時，得到的頭孢拉定產品色級最佳。

攪拌轉速的選擇

試驗可看出，當攪拌速度為9nom/min時，頭孢拉定產品的色級最佳。

優化的工藝條件

將結晶的工藝條件定位為：結晶溫度40℃，加入三乙胺使pH達到2.8，攪拌速度9nom/min，晶種采用2.5ka，使晶體大量析出，繼續滴加三乙胺至pH4.9，養晶30分鐘后將結晶料降溫至0-5℃，進行抽濾、洗滌、干燥、粉碎、出粉。

優化后的結晶工藝結出的晶體呈短棒狀，形狀較規則。分裝時無靜電，產品流動性好。此結晶用于大生產后，頭孢拉定的質量有了很大的改觀，保證了有效期內產品的質量。

4 頭孢拉定結晶工藝現狀

反應結晶法一般為頭孢拉定的結晶方法，為酸堿中和反應，也稱沉淀結晶，是化學反應中飽和結晶的過程。此類方法為制藥工業常用的結晶方法，由于國內結晶技術水平相對落后，反應結晶產品普遍結晶收率偏低，顆粒分布寬，晶體流動性差等問題。

反應結晶是工業結晶中最難控制和掌握的，頭孢拉定的結晶又是難點中的難點，是否能很好的控制和掌握對產品的最終質量有著決定性的影響。在國外，頭孢拉定的結晶是計算機自動控制的，用軟件控制結晶的全過程，再用模糊專家系統、自適應預測模擬和滾動優化控制系統對工藝條件進行精確智能化控制。盡管如此，卻還是不能避免中和反應和小晶粒、碎晶的產生。與國外相比，國內的頭孢拉定的生產還停留在原始的人工操作上。

頭孢拉定的結晶方法分兩大類，一種是酸溶堿析法，另一種是堿溶酸析法，目前，工業以酸溶堿析法為主，此方法的副反應為氧化反應，氧化生成頭孢氨芐。

（1）酸溶堿析法

（2）堿溶酸析法

根據對頭孢環已烯結晶的酸溶堿析和堿溶酸析法的對比結果，可知前者的晶型、品體大小、比容、收率、純度和色澤普遍較后者為優。這主要是因為在堿性條件下頭孢環已烯的副反應比酸性條件下要強。但堿溶酸析法的粒度分布卻比酸溶堿析法要相對集中一些，這可能是因為副反應增強使結晶反應速度下降，從而間接導致晶體生長速率降低，有利于晶體的生長集中，可同時副反應加劇又使體系中二次成核的機率增大，晶核數量的增加致使晶體不能充分長大，故而堿溶酸析法所得晶體比酸溶堿析法所得晶體的粒度較小但分布集中。但堿溶酸析法體系的比容、收率和固晶純度比較酸溶堿析法差，這可能也與堿性環境中副反應加劇有關。鑒于在絕大多數體系中堿溶酸析法顯然所得的結果要差，目前已知的廠家在工業生產中都選用了酸溶堿析法。

經過對不同酸溶堿析結晶體系的比較選擇，以濃HCl-二甲胺/乙二胺（1：2，V/V）酸溶堿析體系為頭孢拉定的結晶體系最佳。

5 加晶種的控制結晶

早年由Griffith出的“加晶種的控制結晶”，為了控制晶體的生長，獲得較均勻的晶體產品，就必須防止意外的晶核生成，所以將溶液的過飽和度控制在介穩區內，使之不出現成核現象，并且向溶液中加入適當數量適當粒度的晶種，然后溫和的攪拌，使晶體均勻的析出，這樣就避免了二次成核現象。在整個過程中，加入晶種時要控制好溶液的溫度或濃度，這個方法被稱為“加晶種的控制結晶”。

傳統的晶種制備方法有球磨法、粉碎法等，制得的晶種有以下缺點：①數目難以準確控制（總是伴隨著二次成核現象），磨（粉）碎的晶體表面凸凹不平的枝丫、片狀粒子在投種過程中會因碰撞、沖擊脫落產生大量微細新晶，使數目難以控制；②晶核外差，尺寸分布范圍很大。而加晶種的控制結晶恰能克服這些缺點。現在該技術在國內頭孢拉定的生產中應用較少，具有較大的發展潛力。

由華南理工大學開發成功的溶劑超聲波協同成核法是一種全新的晶種制備法一它是通過在溶液中加入成核溶劑降低溶質的溶解度、間接提高過飽和度，并利用超聲波的分散效應和空化效應加速溶質分子之間的碰撞，促進成核。

結論

頭孢菌素藥品中，頭孢拉定是使用比較廣泛的一種，但就生產技術而言，國內與國外還有著相當大的差距，特別是在產量和純度方面。所以就需要我們不斷的研究、探索，不斷地尋找更加高效的制備工藝，并不斷的向酶合成方向拓展，探索更環保、更安全、更高效的合成方法。