擇期冠狀動脈介入術后氯吡格雷抵抗現象的臨床觀察

吳艷

抗血小板治療支架內血栓以及經皮冠狀動脈介入術后微栓塞預防的重要手段之一。氯吡格雷是繼阿司匹林之后的抗血小板藥物，目前已被廣泛應用于防治與高血小板聚集率狀態有關的心腦血管病和閉塞性血管疾患，并能有效降低心血管缺血性事件的發生[1-3]。近年的研究表明，接受冠狀動脈介入手術的病人中，氯吡格雷藥物的抗血小板作用有個體差異的情況，一部分病人甚至出現氯吡格雷的抵抗現象。本文將利用流式細胞術探討南昌市第二醫院冠狀動脈介入手術患者的氯吡格雷抵抗現象。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1-12月行擇期冠狀動脈介入術患者，其中男性48 例，女性12 例，平均年齡(64.1±5.2)歲，急性心肌梗死患者8 例，不穩定型心絞痛患者43 例，穩定型心絞痛患者9 例。

1.2 方法

1.2.1 流式細胞術測定[4]取450 μL抗凝血加入50 μL 5 μmol/L ADP或50 μL Tris緩沖液混勻后，孵育5 min。分別取5 μL樣品加入10 μL熒光標記的CD-61 P，輕輕混勻，室溫避光染色15 min后，加入1 mL冷的1%多聚甲醛，4℃避光保存30 min后行流式細胞術分析。

在測定血小板聚集率時，以CD 61 P比SSC參數設門圈定待測血小板，以CD 61 P比FSC參數分析門內血小板，以未加ADP標本為血小板零聚集對照。

1.2.2 臨床觀察 隨訪6 個月，出院后經門診及電話隨訪，監測其氯吡格雷及阿司匹林服用情況。

1.3 統計學方法 采用SPSS 10.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，用t檢驗；計數資料用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 氯吡格雷抵抗的發生及其影響因素 服藥前后患者ADP誘導的血小板聚集率分別為（54.10±12.21）%及（35.81±14.02）%（P＜0.05）。術后5 d有8 例患者（13%）出現氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗患者及有效患者的臨床資料比較差異均無統計學意義，見表1。

表1 氯吡格雷抵抗患者與氯吡格雷有效患者臨床資料的比較

根據基礎血小板聚集率及術后5 d血小板聚集率的差值將所有患者分為3 組，第1 組為氯吡格雷抵抗組，差值≤10%（n=8），第2 組差值介于10%～20%（n=28），第3 組差值≥20%（n=24）。

2.2 臨床隨訪 在術后6 個月隨訪，無一例失訪。共有4 例患者發生缺血事件，分別為再發心肌梗死、不穩定型心絞痛、缺血性猝死、腦梗死。其中前3 例均發生在氯吡格雷抵抗組（37.5%），第4 例為第2 組（3.5%），發生率差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

血小板的激活是冠脈疾病發病過程的重要因素。抗血小板藥物能夠有效地抑制血小板的黏附、聚集以及釋放，因而能抑制血栓的形成。第一代抗血小板藥物阿司匹林在防治血栓栓塞性疾病方面有著廣泛的應用，多年來的臨床試驗證實它可明顯降低各類栓塞和血栓形成事件[5-6]，但阿司匹林抗血小板作用差異很大，“阿司匹林抵抗”的概念隨之提出。多項研究證實，聯合使用阿司匹林及氯吡格雷可進一步降低心腦血管缺血性事件的發生率[7]。相關學者研究了105 例冠狀動脈介入術后患者，發現約5%的患者對氯吡格雷無反應，且這些患者術后均發生血栓形成，因而首次提出了“氯吡格雷抵抗”的概念，并提示氯吡格雷抵抗與血栓形成有關[2]。Paul等[1]的研究亦證實氯吡格雷抗血小板作用存在個體差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗現象。Matetzky[8]等研究提示，氯吡格雷抵抗可能會增加支架術后心血管缺血性事件發生的危險。目前國內對氯吡格雷抵抗現象的研究尚少。

本文的研究發現，60 例冠狀動脈介入手術患者中，出現氯吡格雷抵抗有8 例，占13.0%，這表明在人群中氯吡格雷的藥效存在著個體的差異性，只是部分人因不能充分抑制血小板聚集而會出現抵抗現象。膽固醇、HDL、LDL是冠心病中相關聯的危險因素，但本文中對患者的血脂指標和氯吡格雷抵抗的關聯性進行了觀察，并不存在相關性，可以認為血脂因素對于氯吡格雷的沒有影響。總之，氯吡格雷抵抗及其臨床意義尚需大規模臨床研究證實，其早期篩查方法、發生機制及治療對策等值得我們進一步深入研究。

[1]Paul A，Gurbel MD.Clopidogrel for coronary stenting:Response varisbility,drug resistance,and the effect of pretreatment platelet reactivity[J].Circulation,2003,107（23）:2908-2913.

[2]李芳.接受冠狀動脈介入術患者氯吡格雷抵抗現象的研究[D].昆明：昆明醫學院，2008.

[3]劉宏.氯吡格雷對腦梗死患者預后的影響作用研究[J].當代醫學，2012，18（23）：141-142.

[4]王建中.臨床流式細胞分析[M].上海:上海科學技術出版社，2005：390-404.

[5]陳慧，嚴威，吳小盈，等.血瘀證和CYP 2 C 19 基因多態性與氯吡格雷抵抗和PCI術預后的關系[J].中國中西醫結合雜志，2010，30(12):1245-1249.

[6]Lauer MS.Aspirin for primary prevention of coronary events[J].N Engl J Med,2002,346(12):1468-1474.

[7]Gerschutz GP.Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events[J].Am Heart J，2003,145:595-601.

[8]Matetzky S,Shenkman B,Guetta V,et al.Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial in farction[J].Circulation,2004,109:3171-3175.