質子泵抑制劑對PCI術后氯吡格雷抗血小板作用的影響

陳斗仁

(淮安市第二人民醫院，江蘇淮安223002)

氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，可選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集［1］。氯吡格雷聯合阿司匹林是經皮冠狀動脈介入術(PCI)后的常規抗血小板治療方案。在這一方案的基礎上常加用質子泵抑制劑(PPI)以預防消化道出血的發生［2］。然而新近研究發現，PPI與氯吡格雷合用可能會發生相互作用，影響氯吡格雷的抗血小板聚集作用［3］。氯吡格雷抵抗(CLR)是指對氯吡格雷反應較差甚至無反應的現象。2009年2月～2010年11月，我們研究了PPI對氯吡格雷抗血小板聚集作用的影響，觀察PPI是否會引起CLR而降低氯吡格雷的效果，為PCI術后合理應用抗血小板藥物、預防術后胃黏膜病變提供參考。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇同期在我院心內科接受PCI手術的急性冠狀動脈綜合征(ACS)或嚴重冠狀動脈粥樣硬化的患者336例，其中男230例、女106例，年齡(64．6±11．5)歲。其中 ACS 231 例、慢性冠狀動脈疾病105例。納入標準:①年齡50～70歲;②血小板計數和功能正常，凝血機制正常;③無重癥感染性疾病;④血壓90～140/60～90 mmHg，脈壓差＞30 mmHg。排除標準:①消化系統疾病;②充血性心力衰竭;③血液系統疾病;④代謝系統疾病;⑤各種惡性腫瘤及影響健康的良性腫瘤;⑥有胃、腎、脾等重要內臟器官切除手術史;⑦近期服用過比伐盧定或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑。

1．2 治療方法 所有患者PCI術后當日均口服氯吡格雷(商品名:波立維)負荷量600 mg及阿司匹林(商品名:拜阿司匹靈)負荷量500 mg，隨后給予氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d的雙重抗血小板治療。將PCI術后可能有消化道出血風險(有胃及十二指腸潰瘍病史)的148例患者作為觀察組，給予口服PPI類藥物，其中122例口服泮托拉唑，14例口服奧美拉唑，12例口服埃索美拉唑。將未服用PPI類藥物的188例患者作為對照組。

1．3 血小板聚集率測定 采用全血電阻法測定血小板聚集率。在負荷劑量的氯吡格雷服用48 h時采血進行測量，使用590型全血阻抗法血小板聚集儀，將血小板聚集儀加溫至37℃后，于反應杯中依次加入血小板樣品及生理鹽水，攪拌速度1 000 r/min，鎳芯攪拌后插入鉑絲電極，調零定標，調整好基線后，分別于血小板樣中加入誘導劑 ADP 10 μmol/L。血小板被誘導激活后黏附聚集到電極上，導致電阻增大，以增大的電阻表示聚集程度的大小。根據電極之間電流及電阻的變化描繪聚集曲線，記錄從開始到結束時血小板聚集率的阻抗變化(Ω)和最大聚集率。以應用氯吡格雷后血小板阻抗變化≤5Ω為正常，以變化＞5Ω為CLR。

1．4 觀察指標 統計CLR發生例數，計算CLR發生率，分析不同PPI藥物與CLR的相關性。

1．5 統計學方法 采用SAS9．1統計軟件，計量資料比較采用t檢驗，CLR發生率比較采用χ2檢驗、Fisher's精確概率法。不同PPI藥物與CLR的關系采用單因素方差分析，P≤0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 血小板凝集率 對照組血小板阻抗變化為(2．75 ±0．43)Ω;觀察組為(2．45 ±0．51)Ω，其中服用奧美拉唑、埃索美拉唑者為(3．00±0．94)Ω，服用泮托拉唑者為(2．33±0．65)Ω。對照組與觀察組血小板阻抗變化差異無統計學意義(P＞0．05)。

2．2 CLR發生情況 兩組患者共發生CLR 69例(20．5%)，其中觀察組 28 例(18．9%)、對照組 41例(21．9%)，兩組CLR發生率差異無統計學意義。

2．3 不同PPI藥物與CLR的相關性分析 經單因素相關性分析，泮托拉唑與 CLR比值比為0．59，95%可信區間為 0．31 ～1．13，P=0．11;奧美拉唑、埃索美拉唑與CLR比值比為1．84，95%可信區間為0．64 ～5．31，P=0．26。奧美拉唑及埃索美拉唑對CLR影響較大。見圖1。

圖1 不同PPI藥物與CLR的比值比

3 討論

氯吡格雷是一種新型的噻吩吡淀類衍生物，其主要是通過選擇性地阻斷血小板膜表面的ADP受體［4］，使與此受體相偶聯的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結合點不能暴露，從而間接地抑制Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結合，使血小板不能進一步相互聚集［6］。氯吡格雷的半衰期為1～2 h，75 mg連續服藥 3 ～7 d 后達穩態［5］。但長期、大量服用氯吡格雷可造成胃黏膜損害。PPI類藥物為臨床上常用的一種抗酸藥物，對于有消化道出血風險的患者常在術后加用PPI類藥物，以預防消化道出血。新近研究發現［6］，PPI與氯吡格雷合用可能會影響氯吡格雷的抗血小板作用。PPI對氯吡格雷的影響主要通過以下機制:①在酸性環境中藥物吸收增加，服用PPI抑制胃酸后可導致氯吡格雷吸收減少;②競爭性抑制CYP酶，PPI在肝臟中的氧化代謝是由特異性或選擇性CYP同功酶來催化的［7］，CYP2C19在氯吡格雷的活化中有重要作用，抑制CYP2C19活性會影響氯吡格雷活化。但本研究發現，應用與未應用PPI患者血小板阻抗變化的差異無統計學意義，服用奧美拉唑、埃索美拉唑者與服用泮托拉唑者血小板阻抗的差異也無統計學意義，提示PPI類藥物并不會顯著減弱氯吡格雷的作用?？紤]可能與以下原因有關:①代謝酶的基因多態性對氯吡格雷的藥理學及臨床藥效學均有影響。氯吡格雷的氧化過程需要多個CYP同工酶如CYP3A4、CYP3A5、CYP1A、CYP2B 等［8］，如果其他同工酶的效率較高，氯吡格雷則完全可能通過其它酶的代謝轉化 為 活 性 產 物［9］。② 肝 臟 中 CYP3A4和CYP2C19表達豐富，標準劑量的PPI與氯吡格雷的血藥濃度達不到CYP3A4和CYP2C19的飽和濃度，使得PPI對氯吡格雷的代謝影響有限［10］。但本研究發現，服用泮托拉唑和奧美拉唑/埃索美拉唑相比，CLR的發生情況有明顯差異，說明PPI有可能影響氯吡格雷的抗血小板作用，是產生CLR的原因之一，這是因為PPI代謝方式不同，對氯吡格雷的療效具有差異。其中泮托拉唑對氯吡格雷的影響要小于奧美拉唑/埃索美拉唑，這是因為主要是托拉唑代謝與奧美拉唑和蘭索拉唑不同，其在代謝過程中有一個轉硫基作用且對CYP450依賴性酶的親和力低，特別是對 CYP2C19抑制作用遠低于其他 PPI［11］。但應該認識到CLR與氯吡格雷在體內的復雜的代謝過程相關，即任何環節的改變均可以導致CLR抵抗的發生，其中包括基礎血小板反應性、伴隨的疾病狀態、藥物劑量偏小、依從性不佳、ADP釋放增加或其它引起血小板激活途徑上調等［12］有關。因此目前還不能確定PPI是產生CLR的惟一原因，PPI對氯吡格雷的影響可能只是產生CLR其中的一個方面，有待進一步的藥理學試驗證實。對于PPI和氯吡格雷相互作用報道，國外研究較多，Cogent進行了大規模的調查研究［13］，隨機選擇3 627例接受冠狀動脈支架置入術的患者，均給予阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板藥物治療，然后隨機分為兩組，分別應用奧美拉唑和安慰劑，平均隨訪133 d，結果顯示兩組中發生心血管事件(心血管原因死亡和心肌梗死)無明顯差異，認為氯吡格雷與PPI聯用未影響氯吡格雷的抗血小板作用。這與本研究的結果一致。綜上所述，接受雙重抗血小板治療的患者同時服用PPI標準劑量時，短期內不影響氯吡格雷的抗血小板作用。但為避免消化道出血風險、減少患者的再入院率和病死率，建議服用氯吡格雷的患者應常規服用PPI類藥物(如泮托拉唑)。

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