Graves'病131I治療對IL-2、IL-6和TNF-α細胞因子的影響

張允明* 宋明強

（威海市立醫(yī)院內分泌科，山東 威海 264200）

Graves'病131I治療對IL-2、IL-6和TNF-α細胞因子的影響

張允明* 宋明強

（威海市立醫(yī)院內分泌科，山東 威海 264200）

目的 通過對131I治療前后 Graves’病患者血清 IL-2、IL-6 和 TNF-α 細胞因子水平的比較，探討細胞因子與 Graves 病發(fā)生、發(fā)展的內在聯(lián)系。方法 放射免疫分析法檢測 45 例接受131I治療的 GD 患者治療前后 60d 外周血清 IL-2、IL-6 和 TNF-α 濃度變化，分析其與血清甲狀腺激素水平的相關性分析。GD 患者治療前血清 IL-6，TNF-α 水平顯著高于對照組（P ＜ 0.01），131I 治療后 IL-6，TNF-α 水平明顯降低。而 IL-2 治療前顯著降低，治療后逐漸回升（P ＜ 0.01）；血清 IL-6、TNF-α 水平與 FT3、FT4呈明顯正相關（P＜ 0.05），而IL-2 與 FT3、FT4明顯負相關。結論131I治療 Graves’病不僅可以安全有效地控制甲亢癥狀且可改善自身免疫紊亂，多種細胞因子的變化和 131I治療的效果有關。

Graves’病；細胞因子；131I

Graves’病是一種常見的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制與機體免疫功能紊亂有關。近些年來隨著Graves’病發(fā)病機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)Graves’病的發(fā)生、發(fā)展與細胞因子（Cytokine）有關系[1-4]，且細胞因子網(wǎng)絡的變化在Graves’病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸起著重要的作用[5]。已有文獻證實Graves’病患者血清TNF-α、IL-2、和IL-6的異常與Graves'病的發(fā)生發(fā)展密切相關。但關于131I治療Graves’病前后TNF-α、IL-2、和IL-6動態(tài)水平變化的研究不是很多，本研究目的通過對Graves'病患者131I治療前后血清IL-2、IL-6、TNF的水平檢測，探討GD患者血清細胞因子濃度變化的特點及131I對免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2009年1月至2012年12月于我院行I131治療的GD患者共45例（35女，10男），平均年齡（37±15）歲。正常對照組來源于我院健康體檢排除Graves'病及其他自身免疫性甲狀腺疾病共30例（23女，7男），平均年齡（36±16）歲。

1.2 入選標準

Graves’病診斷標準：①有典型或不典型高代謝癥候群；②體檢和（或）彩超提示彌漫性甲狀腺腫大，有或無突眼；③實驗室檢查提示TSH降低，F(xiàn)T3、FT4升高，TSH受體抗體（TR-Ab）陽性；④排除亞急性甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎等其他原因所致甲狀腺毒癥。

1.3 實驗分組

GD治療前組共45例；治療后隨訪6個月，依據(jù)甲狀腺功能結果分為：GD治愈組31例、GD緩解組14例，正常對照組30例。

1.4 實驗方法

所有患者于清晨空腹肘靜脈抽取血液離心留血清后，取0.5mL血清置于-20℃冰箱保存，集中測定IL-2、IL-6、TNF-α。采用放射免疫分析法，F(xiàn)T3、FT4、TSH試劑盒由北京原子能研究所提供，IL-2、IL-6、TNF-α試劑盒由北京生物研究所提供，操作按試劑盒說明書，批內差異＜6%，批間差異＜10%。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS16.0計軟件。正態(tài)分布計量資料以（χ—±s）表示，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)表示。組間比較，行t檢驗及方差分析，變量間相關關系行直線相關分析。P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

見表1、2。

Graves病組中IL-6、TNF-α水平與對照組相比明顯升高（2.57± 0.32 vs 1.03±0.21，4.39±0.82 vs 2.46±0.65），P＜0.01；而IL-2則與對照組相比明顯降低（1.27±0.45 vs 4.81±0.73），P＜0.01；131I治療后IL-6、TNF-α水平則較治療前明顯降低（1.41±0.23 vs 2.57± 0.32，2.81±0.73 vs 4.39±0.82），P＜0.01；而IL-2則較治療前明顯回升（3.09±0.81 vs 1.27±0.45），P＜0.01。

3 討 論

Graves病是一種常見的的器官特異性自身免疫性疾病，占全部甲亢的80%～90%，其發(fā)病機制尚未完全闡明，其發(fā)病過程大多是具有特定遺傳素質的個體，在環(huán)境因素作用下，造成免疫系統(tǒng)的功能紊亂而導致Graves病。傳統(tǒng)藥物治療Graves病，雖然療效肯定，方便、經濟、使用較安全，但治愈率只為40%～50%，停藥后復發(fā)率較高，服用療程長，并存在繼發(fā)性失效可能。少數(shù)病例可發(fā)生嚴重的肝損害或藥物不良反應（白細胞減少或粒細胞缺乏，血管炎，肝功能損害等[6]。而131I治療通過釋放出β-射線對甲狀腺組織的毀損效應，破壞濾泡上皮而減少甲狀腺激素的分泌放射性碘治療具有簡便、安全、療效明顯等優(yōu)點，已逐漸成為成人治療甲亢的首選方法。

表1 131I治療Graves病前及治療后6個月血清細胞因子及甲狀腺功

表2 GD患者血清細胞因子與FT3、FT4的相關性分析

文獻報道[2]GD產生與Th1/Th2的失衡有關。Th1細胞可分泌TNF-a、IL-2、IFN-γ等細胞因子，促進細胞介導的免疫應答和產生IgG2a、IgG2b等抗體；Th2細胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細胞因子，介導體液免疫。IL-2主要由CD4+的輔助性T細胞產生。有研究表明IL-2對T細胞的增殖活化起著重要的調節(jié)作用，在GD中具有抑制患者甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）合成的作用。本研究顯示，GD患者IL-2水平顯著低于對照組（P＜0.01），IL-2的缺乏抑制性T細胞分化、成熟和增殖，使體內免疫自穩(wěn)機制不能有效發(fā)揮監(jiān)視作用，某些自身反應細胞脫抑制而功能亢進，從而導致GD的產生。經治療后隨著病情的緩解，血清IL-2水平明顯升高，說明IL-2在一定程度上反映了病情的好轉。

IL-6是一種多功能的細胞因子，對免疫系統(tǒng)及造血系統(tǒng)有調節(jié)功效，并參與急性期炎性反應，它可以增加T細胞IL-2產生和IL-2R表達，誘導巨噬細胞、神經細胞和NK細胞分化，與多種自身免疫性疾病發(fā)病機制密切相關[7]。Bertalena等[8]研究表明GD患者IL-6 水平顯著高于正常人，認為IL-6主要與自身抗體有關，可能參與了甲狀腺的破壞。有學者認為IL-6水平升高可能是由于某些環(huán)境因素激活了體內甲狀腺濾泡、淋巴細胞等促使IL-6基因的表達，體外實驗證實IL-6誘使甲狀腺上皮細胞MHC-Ⅱ異常表達，遞呈抗原與B淋巴細胞，同時Ts功能本身缺陷，導致TRAb、TPOA、TGA等自身抗體產生[9]。本實驗發(fā)現(xiàn)甲狀腺受到131I的破壞后血清IL-6水平下降。考慮是131I治療后由于131I的電離輻射作用，發(fā)生了放射性甲狀腺炎，同時破壞了甲狀腺上皮細胞，使甲狀腺細胞凋亡增多，產生的甲狀腺激素的量減少，從而導致血清IL-6下降。

TNF-α是一種由單核巨噬細胞產生的非糖基化多膚，是細胞因子網(wǎng)絡的重要組成部分，具有多種生物學效應。研究證明，TNF-α具有雙重生物學特性。一方面，TNF-α是機體免疫防護的重要介質，維持著機體的穩(wěn)態(tài)；另一方面，它又可參與機體的免疫病理損傷。TNF-α在整個免疫反應中起重要的調控作用。有研究發(fā)現(xiàn)Graves’病患者血清TNF-α水平明顯升高，免疫趨向以Th1為主。這正說明TNF-α的升高符合Graves’病的免疫損害。131I治療后血清TNF-α水平下降，提示131I的電離輻射作用破壞了甲狀腺細胞，使甲狀腺濾泡上皮細胞的生長、分化受到抑制，免疫功能得到恢復。

本研究結果表明動態(tài)觀察血清IL-2、IL-6、TNF-α的變化對Graves病的診斷、病情的判斷、確定131I給藥時機及轉歸具有一定的臨床應用和價值。

[1]Gianoukakis AG,Khadavi N,Smith TJ.Cytokines,Graves’disease, and thyroid-associated ophthalmopathy[J].Thyroid,2008,18(9): 953-958.

[2]Molnar I.The balance shift in Thl/Th2 related IL-12/IL-5 eytokines in Graves’disease durng methimazole therapy [J].Autoimmunity, 2007,40(1):31-37.

[3]Mahdrup-Poulsen T,Nerup J,Reimers JI,et al.Cytokine and theendocrine system II. Role in substrate metabolism modulation of thyroid and pancreatic endocrine cell functions and autoimmune endocine disease [J].Eur J Endocrinol,1996,134(1):21-30.

[4]Aschke R,Schuppert F.Intrathyroidal cytokine gene Expression profils in autoimmune thyroiditis [J].J Endocrinol,2000,147(3): 309-315.

[5]Aust G,Heuer M,Laue S,et al.Expression of tumor necrosis factor alpha(TNF-alpha)mRNA and protein in pathological thyroid tissue and carcinoma cell lines[J].J Clin Exp Immunol,1996,105 (1):148-154.

[6]Weetman AP.Medical progress: Graves' disease[J].N Engl J Med, 2000,343(17):1236-1248.

[7]Akalin A,Colak O,Alatas O,et al.Bone remodeling makrers and serum cytokines in Patients with hypertroidism[J].Clin Endoerinol (Oxf),2002,57(1):125-129.

[8]Tokoe F,Iino Y,TakeiH,et al.Changes of Cytokines and Thyroid Function in Patients With Recurrent Breast Cancer[J].Anticancer Res,1997,17(1B):695-699.

[9]Wang SH,Bretz JD,Phelps E,et al.A unique combination of in flammatory cytokines enhances apptosis of thyroid follicular cells and transforms nondestructive to destructive thyroiditis in experinental autoinmune thyroiditis[J].J Zmmunol,2002,168(5): 2470-2474.

Changes of IL-2, IL-6, TNF Concentration After131I Therapy in Patients with Hyperthyroidism from Graves’ Disease

ZHANG Yun-ming, SONG Ming-qiang
(Department of Endocrinology and Metabolism, Weihai Municipal Hospital, Weihai 264200, China)

ObjectiveTo study the changes of serum cytokine levels in patients with Graves disease (GD) before and after treated with iodine-131.MethodsUsing the method radoimmunoassay, the serum levels of interleukin-2 (IL-2), interleukin -6(IL-6) and TNF of Graves disease 45 patients before and after treated with iodine -131 and 30 control subjects were measured.ResultsThe levels of IL-6, TNF-α of GD patients were significantly higher than that of the control group (P＜0.01), the serum level of IL-2 of GD patients was significantly lower than that in the control subjects (P＜0.01). The serum level of IL-6, TNF-α positively correlated with FT3, FT4(P＜0.05), but IL-2 negatively correlated with FT3, FT4.ConclusionsCytokines play certain roles in the progressing of GD. Successful iodine 131 therapies would effectively suppress the immune status in Graves disease patients.

Graves’Disease; Cytokines;131I

R593.2

：B

：1671-8194（2013）02-0008-02

*通訊作者：E-mail：liyuanbin1@163.com