不同劑量丙種球蛋白對川崎病患兒的療效及對冠狀動脈病變的影響

劉 芳陳 嫕秦 蔚張 慧

（1 上海同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院兒科，上海 200120； 2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒科，上海 200092）

不同劑量丙種球蛋白對川崎病患兒的療效及對冠狀動脈病變的影響

劉 芳1陳 嫕2秦 蔚1張 慧1

（1 上海同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院兒科，上海 200120； 2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒科，上海 200092）

目的探討靜脈注射不同劑量丙種球蛋白（IVIG）對治療川崎病的療效及對冠狀動脈病變的近期和遠期影響。方法選取2008年3月至2009年10月期間在我院和新華醫(yī)院兒科接受治療的64例川崎病患兒，分為IVIG 1g/kg觀察組與IVIG 2g/kg對照組，觀察兩種治療方法的療效，并對患兒進3年左右的隨訪，觀察對冠狀動脈病變的遠期影響。結(jié)果兩組患者退熱時間、頸淋巴結(jié)腫大消退時間、黏膜充血、手足腫脹和總熱程等情況基本相同；各項實驗室檢查結(jié)果與治療前比較，兩組患者 血小板計數(shù)、血沉、外周血白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白明顯降低（P＜0.05），兩組間比較差異無顯著性。隨訪兩組對冠狀動脈病變的遠期影響無明顯差異。結(jié)論治療川崎病過程中應(yīng)用丙種球蛋白1g/kg單次靜脈注射，可起到與丙種球蛋白2 g/kg單次靜脈注射治療川崎病相似的效果，有效降低冠狀動脈病變的發(fā)生率。

不同劑量；丙種球蛋白；川崎病；冠狀動脈病變；影響

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種小兒急性發(fā)熱性疾病。主要病變是全身性血管炎[1]，發(fā)病率有逐年上升的趨勢，未經(jīng)治療的KD患兒中約有20%左右會出現(xiàn)冠狀動脈病變(coronary artery lesion,CAL)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致缺血性心臟病或猝死。目前，靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）聯(lián)合阿司匹林是臨床上治療KD的主要方法，但大劑量IVIG可能會增加患兒的血液黏度，引發(fā)血栓栓塞[2]，同時IVIG費用昂貴，藥源緊張，對有經(jīng)濟困難的家庭造成較大的負擔(dān)。為尋找到合適劑量的 IVIG，達到較好的臨床療效，減少藥物對患兒的損害，我們對2008年3月至2009年10月期間在我院和新華醫(yī)院接受治療的64 例川崎病患兒進行了觀察和分析，并隨訪了3年時間，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年3月至2009年10月期間在我院和新華醫(yī)院兒科接受治療，符合第3屆國際川崎病會議修訂的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)的64例川崎病患兒，且進行治療后跟蹤隨訪2～3年。其中39例是男孩，女孩25例，年齡7個月～6歲，平均年齡為（3.3±2.1）歲，分IVIG1g/kg觀察組31例，IVIG2g/kg對照組33例。要求患兒入院前未接受IVIG或阿司匹林治療，患兒病程不超過10d，無先天性心臟畸形等嚴(yán)重疾病。兩組患兒的性別、年齡、開始治療時間等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患兒臨床癥狀恢復(fù)時間比較（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，d）

表2 兩組患兒治療前后實驗室指標(biāo)變化（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）

1.2 治療方法

對兩組患兒均應(yīng)用50～100mg/（kg·d）阿司匹林，分3次給藥，熱退后減量至3～5mg/（kg·d），并持續(xù)用藥3個月，并發(fā)CAL者延長用藥至冠狀動脈內(nèi)徑恢復(fù)正常。對觀察組患兒單次靜脈注射1g/kg的凍干人血IVIG，于8～12h內(nèi)輸完，對照組患兒單次靜脈注射2g/kgIVIG，給藥濃度和速度同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)

利用超聲心動圖（HPSONOS5500型超聲診斷儀）監(jiān)測患兒冠狀動脈管壁厚度與直徑，確定患者有無冠脈血栓、心包積液、冠狀動脈瘤等情況。測定治療前后兩組患兒的外周血小板計數(shù)PLT、C反應(yīng)蛋白CRP、白細胞計數(shù)WBC、血沉ESR。并觀察兩組患兒總熱程，頸淋巴結(jié)腫大消退時間，手足腫脹、，黏膜充血和住院時間[3]。觀察IVIG輸注過程中患兒有無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹和休克等不良反應(yīng)。

治療后2周、3月、6月、1年、2年、3年做心電圖和超聲心動圖隨訪冠狀動脈情況。若冠脈內(nèi)徑增大，但＜4.0mm，則為輕度CAL；若出現(xiàn)冠狀動脈瘤，CA相應(yīng)部位出現(xiàn)近似串珠樣、球型或梭囊狀擴張，使得邊界不再清楚，CA主干直徑為4～8mm，為中度CAL；當(dāng)冠脈內(nèi)徑＞8.0mm，則可歸為重度CAL。

1.4 數(shù)據(jù)分析

所有的統(tǒng)計分析采用SPSS18.0，Kappa統(tǒng)計學(xué)軟件來檢驗，計量資料采用配對t檢驗方法，計數(shù)資料用χ2來檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般結(jié)果

經(jīng)過試驗探究可以看出，兩組患兒的皮疹消退、黏膜充血、頸淋巴結(jié)腫大消退時間、手足腫脹及總熱程等均無明顯差異（P＞0.05）（表1）。但就兩組患兒治療前后的實驗室指標(biāo)來看，治療后兩組血PLT、WBC、ESR和CRP均較治療前明顯降低（P＜0.05）（表2）。

IVIG1g/kg觀察組CAL發(fā)生率19.3%（6/31），IVIG2g/kg對照組CAL發(fā)生率為12.2（4/33），兩組比較無顯著性差異（P＞0.05）。隨訪1年內(nèi)兩組患兒冠狀動脈均恢復(fù)正常。

2.2 不良反應(yīng)

治療期間，對照組1例患兒發(fā)生皮疹、1例患兒出現(xiàn)惡心嘔吐、2例患兒出現(xiàn)耳鳴癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.40%；觀察組3例患兒發(fā)生惡心嘔吐、1例患兒發(fā)生皮疹、1例患兒出現(xiàn)耳鳴癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.63%。2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組中有2例患兒出現(xiàn)輕微的皮疹、惡心、嘔吐癥狀；對照組中3例患兒出現(xiàn)皮疹，伴有惡心、嘔吐癥狀。

3 討 論

目前，引起兒童后天性心臟病的一個主要原因是發(fā)生川崎病合并冠狀動脈損害。臨床研究認為，多克隆活化B細胞，會產(chǎn)生大量抗體，損傷全身的中、小血管內(nèi)皮細胞并最終導(dǎo)致血管炎。CD4功能亢進、γ-干擾素、腫瘤壞死因子感染、T細胞亞群失衡、白介素-1、白介素-4、白介素-5、白介素-6等炎癥因子異常極有可能激活川崎病。臨床早期干預(yù)、及早診斷、規(guī)范治療等均會減少冠狀動脈受到損害的機會，并有極大可能會被治愈[4]。可以通過多個方面發(fā)揮預(yù)防和治療川崎病合并冠狀動脈損害。丙種球蛋白是可與免疫復(fù)合物競爭性結(jié)合的一種生物血管Fc受體制劑，丙種球蛋白可以引導(dǎo)巨噬細胞對其進行轉(zhuǎn)移、吞噬，促使可溶性循環(huán)性免疫復(fù)合物轉(zhuǎn)為不溶性循環(huán)性免疫復(fù)合物；將不斷發(fā)展的免疫性血管炎阻斷；負反饋調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)細胞，B淋巴細胞活性增加，抗體產(chǎn)生數(shù)量減少；血栓因血小板黏附、聚集數(shù)量的降低而降低[5]。

目前，治療KD的方法以單次大劑量注射2g/kg為主。但血液黏度有可能會因單次大劑量應(yīng)用IVIG會而增加，進而發(fā)生血栓栓塞。為了最大程度的解決IVIG在治療KD中的副反應(yīng)和節(jié)約藥物資源，研究較小劑量的IVIG來治療KD成為目前醫(yī)務(wù)人員的首要任務(wù)[6]。臨床上常將阿司匹林作為一種解熱鎮(zhèn)痛的藥物，為盡量避免該藥物引起的胃腸道不良反應(yīng)，降低對胃腸道的刺激，于飯后服用阿司匹林，以并定期進行出凝血時間、血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)檢查。

通過我們的研究，我們可以看出采用低劑量丙種球蛋白對治療川崎病合并冠狀動脈損害的患兒的效果較為滿意，為提高患者生活質(zhì)量，應(yīng)在臨床實踐中大力推廣。

[1] 徐明國,門麗娜,祖瑩,等.人血丙種球蛋白和阿司匹林治療對川崎病患兒循環(huán)內(nèi)皮祖細胞功能的影響[J].中國當(dāng)代兒科雜志, 2011,13(12)∶966-969.

[2] 易定波.大劑量丙種球蛋白預(yù)防和治療川崎病合并冠狀動脈損害的臨床意義[J].藥物與臨床-中外醫(yī)療,2012,13(34)∶84-85.

[3] 謝利劍,馬曉靜,俞岑妍,等.不同IVIG治療方案對川崎病冠狀動脈病變影響的多中心回顧性研究[J].臨床兒科雜志,2010,28(7)∶624-627.

[4] 劉明,程均,羅勤.用兩種方法靜脈注射丙種球蛋白治療川崎病患兒的療效對比觀察[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2009,17(2)∶117-118.

[5] 段志娟.不同劑量丙種球蛋白治療川崎病的效果及對血清中C反應(yīng)蛋白和降鈣素原影響的研究[J].中國醫(yī)療前沿,2011,6(9)∶47-48.

[6] 劉權(quán)娥,梅帥虎,王友軍.大劑量靜脈注射丙種球蛋白防治小兒川崎病冠狀動脈病變臨床療效分析[J].醫(yī)學(xué)信息-臨床研究,2010, 34(4)∶795-796.

Effects of Different dose of Immunoglobulin for Children with Kawasaki disease and Effect on Coronary Artery Lesion

LIU Fang1, CHEN Yi2, QIN Wei1, ZHANG Hui1

(1 Department of Pediatrics, Affiliiated East Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200120, China; 2 Affiliiated Xinhua Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200092, China)

ObjectiveTo investigate the effect of different doses of intravenous immunoglobulin in treatment of Kawasaki disease and effect on coronary artery lesion.MethodsFrom 2008 March to 2009 October treated in our hospital and XinHua Hospital 64 cases of Kawasaki disease in children, were divided into IVIG 1g/kg observation group and IVIG 2g/kg control group, compared the effect of two kinds of treatment methods. Children with total duration of fever, neck lymph node swelling subsided, hand and foot swelling and membrane hyperaemia were observed, in addition shall also monitor coronary artery lesion, platelet count, white blood cell counts, C reactive protein and blood sedimentation occurred. And 3 years follow-up was done to observe remote effect of CAL in two groups.ResultsThe cooling time, two groups of patients with cervical lymphadenopathy subsided, mucosal hyperemia, swelling of the hands and feet and total heat process is basically the same; the measurement, compared with before treatment, two groups of patients with platelet count, erythrocyte sedimentation rate, peripheral white blood cell count, C reaction protein decreased significantly (P＜0.05). The difference was not significant for CAL follow-up in two groups.ConclusionThe application of IVIG in 1 g/kg single intravenous injection in the treatment of Kawasaki disease process, can play with IVIG of 2 g/kg single intravenous injection in the treatment of Kawasaki disease similar effect, effectively reduce the incidence of coronary artery disease.

Different doses of; Gamma globulin; Kawasaki disease; Coronary artery disease; Influence

R725.4

B

1671-8194（2013）13-0020-02