首次發病重性抑郁障礙患者治療前后大腦灰質體積變化的結構磁共振研究

孔令韜，胡 賢，吳 楓，湯艷清* ，徐 克

重性抑郁障礙(Major depressive disorder，MDD)以情緒低落、思維遲緩、興趣喪失等癥狀為主要臨床表現，是抑郁癥的重度亞型之一。WHO預測至2020 年時，抑郁癥將成為年發病率第2 位的疾病，給患者本人、家庭、社會帶來了極大的危害和沉重的負擔［1］。近年來的腦結構和功能磁共振(Magnetic resonance imaging，MRI)研究表明，MDD 患者在前額葉、扣帶回、海馬、杏仁核等多個腦區均存在結構和功能的異常［2-6］，這些異常可能是MDD 發病的內在病理生理學機制之一。以五羥色胺再攝取抑郁劑為代表的抗抑郁藥物治療能有效緩解MDD 患者的抑郁癥狀，最近的一些功能磁共振研究也表明，抗抑郁藥物治療能夠逆轉MDD 患者部分腦區的功能異常［7］，但目前抗抑郁藥物對MDD 患者大腦結構異常的影響尚無定論。本研究擬采用基于體素的形態學測定方法對首次發病的MDD 患者抗抑郁藥物治療前后大腦結構的變化進行自身對照的結構磁共振研究，探討MDD 患者大腦結構異常在治療前后的變化特點及其病理生理學方面的作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選自于我院精神醫學科門診就診的符合DSM-Ⅳ診斷標準的首次發病未用藥治療的重性抑郁障礙患者，入組標準:符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標準;年齡18 ～45 歲;17 項漢密爾頓抑郁量表(HDRS-17)得分大于17 分;右利手。排除標準:合并其他DSM-Ⅳ軸Ⅰ和軸Ⅱ診斷的精神疾病;入組前服用過精神藥物或進行過電休克治療;存在腦外傷或者神經系統疾病史;現患嚴重的軀體疾病;身體內有金屬物體或存在其他MRI 掃描禁忌證。

所有患者均在入組后進行臨床基本資料收集和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HDRS)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety rating scale，HARS)評定，隨后進行第1 次結構MRI 掃描。掃描后患者分別接受了8 ～12 周的草酸艾司西酞普蘭(商品名:來士普，進口藥品注冊證號:10 mg:H20050457)抗抑郁藥物治療。藥物治療為開放性設計，根據患者的臨床癥狀予個體化給藥，劑量為10 ～20 mg/d，治療期間不同時給予其他抗抑郁藥物和抗焦慮藥物。在抗抑郁治療后對患者進行第2 次臨床量表評定和MRI 掃描。

本研究經過中國醫科大學倫理委員會批準，且所有被試者均在實驗前被詳細告知實驗的目的、方法和原因，被告知參加此項研究的可能風險和不適，所有被試者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 數據采集及處理方法 所有患者的磁共振掃描均在我院磁共振室完成。掃描儀器為美國GE 公司生產的Signa 1.5T 超導型MRI 掃描儀。掃描過程采用泡沫墊固定頭部以減少被試者的頭部運動，同時采用專用減噪耳塞以減小噪音。磁共振掃描時，首先根據前聯合與后聯合連線的垂直線進行T1 加權定位相的掃描，然后在同一位置進行三維結構磁共振成像掃描，掃描參數如下:采用三維快速擾相梯度回波(3D-FSPGR)序列，軸位掃描，TR=8.8 ms，TE=4.2 ms，視野(FOV)256 ×256 mm2，矩陣512 ×512，層厚1 mm，層數164 層。磁共振掃描獲得的圖像數據被轉移到專用的數據分析處理工作站電腦上進行數據分析:首先采用基于Matlab 軟件的SPM8 軟件包對獲取的圖像進行處理，具體步驟如下:(1)圖像標準化:將掃描所得結構圖像基于軟件包內置的標準腦模板標準化到統一的標準腦空間中;(2)圖像分割:將標準化后的圖像進行分割，將圖像中的每個體素按照灰質、白質或者腦脊液的分類將圖像分割成3 類圖像;(3)圖像平滑:將分割后的圖像(包括腦灰質、白質、腦脊液)進行平滑處理以提高圖像的信噪比;(4)圖像分析:采用一般線性模型和高斯隨機理論進行統計分析，用配對t 檢驗的方法逐個將MDD 患者治療前后的灰質體積進行比較，每個區域差異的顯著性采用分布近似值來進行估計，MDD 患者治療前后存在差異的區域標注在一張t統計圖上，并將此結果疊加到結構圖模板上以利于觀察。

1.2.2 統計分析 采用SPSS 13.0 統計軟件對治療前后的臨床基本資料進行配對樣本t 檢驗比較。使用SPM8 軟件包用配對t 檢驗對MDD 患者組的全腦灰質體積在治療前后的差異進行以體素為基礎的組間比較。然后在全腦出現差異的體素集合中，選擇P ＜0.005、20 個以上連續的體素集合高亮區，視為兩組間差異有統計學意義的區域。

2 結果

2.1 一般資料分析 共有21 例(9 男，12 女)符合入組標準的MDD 患者入組參與本研究，均為漢族，平均年齡(35.3 ±5.4)歲，平均受教育年限(13.1 ±3.2)年，治療前HDRS 平均分為(24.6 ±5.1)分，HARS 平均分為(10.8 ±3.9)分，治療后HDRS 平均分為(5.7 ±4.0)分，HARS 平均分為(4.9 ±3.8)分，治療后HDRS 分數和HARS 分數與治療前相比均顯著下降，差異有統計學意義(P ＜0.05)。

2.2 MDD 患者治療前后全腦灰質體積的比較全腦灰質體積研究結果表明，與治療前相比，治療后患者左側海馬、右側背外側前額葉灰質體積顯著增加，左側丘腦灰質體積顯著減小。見表1。

表1 重性抑郁障礙患者治療前后灰質體積存在差異的腦區

3 討論

與以往研究相比，本研究選取首次發病、未經治療的MDD 患者為研究對象，在避免發作次數及既往藥物治療對研究結果造成干擾的基礎上，首次通過觀察新型抗抑郁藥物艾司西酞普蘭對MDD患者大腦結構變化的影響，探討抑郁癥發病的病理生理機制和神經基礎。

本研究中MDD 患者經過8 ～12 周的抗抑郁治療后，HDRS 和HARS 分數與治療前相比均顯著降低，提示艾司西酞普蘭能有效緩解MDD 患者的抑郁癥狀，說明本研究中對MDD 患者的抗抑郁治療是成功的。本研究結果表明，MDD 患者治療后與治療前相比，海馬和背外側前額葉腦區的灰質體積增加，丘腦體積減小。海馬、背外側前額葉和丘腦是大腦邊緣系統-皮層-丘腦神經環路的重要組成部分，這一神經環路已被證實在情緒調節和認知處理過程中起著重要作用。多項研究發現，抑郁癥患者存在海馬、背外側前額和丘腦的灰質結構異常［2，8-9］，提示這些區域和其相關的神經環路的結構缺陷可能是導致抑郁癥患者情緒調節異常和認知缺陷癥狀的內在神經基礎之一。此外，本研究和國外最近的功能磁共振研究還發現，抗抑郁治療能夠使MDD 患者存在的海馬、背外側前額葉和丘腦的功能異常恢復正常［7，10-11］，提示抗抑郁藥物可能通過抑制相關腦區及神經環路的異常功能活動起到緩解抑郁癥狀的作用。綜合本研究中MDD 患者治療前后相關腦區灰質體積變化的結果，我們推測有效的抗抑郁治療不僅能夠改善MDD 患者腦功能異常，也對相關腦區和神經環路的結構異常起到治療作用，這與以往邊緣系統-皮層-丘腦神經環路結構和功能缺陷是抑郁癥發病的內在神經基礎這一假說一致。

總之，本研究關于首次發病、未經治療的MDD患者治療前后海馬、背外側前額葉和丘腦灰質體積變化的結果進一步證實MDD 患者存在多個腦區及相關神經環路的結構異常，而且這些異常可能通過有效的抗抑郁治療得以糾正，抑郁癥患者的邊緣系統-皮層-丘腦神經環路的結構異常可能在抑郁癥發病的病理生理機制中起著重要作用。但是，由于本研究樣本量偏小，未能將其他類型的抑郁癥患者如難治性抑郁癥和正常對照納入研究等局限性，邊緣系統-皮層-丘腦神經環路結構異常在抑郁癥發病及治療中的作用尚需在今后的研究中進一步驗證。

［1］ Saraceno B. The WHO World Health Report 2001 on mental health［J］.Epidemiol Psichiatr Soc，2002，11(2):83-87.

［2］ Zou K，Deng W，Li T，et al. Changes of brain morphometry in first-episode，drug-naive，non-late-life adult patients with major depression:an optimized voxel-based morphometry study［J］.Biol Psychiatry，2010，67(2):186-188.

［3］ Tang Y，Wang F，Xie G，et al. Reduced ventral anterior cingulate and amygdala volumes in medication-naive females with major depressive disorder:A voxel-based morphometric magnetic resonance imaging study［J］.Psychiatry Res，2007，156(1):83-86.

［4］ Wu F，Tang Y，Xu K，et al.Whiter matter abnormalities in medication-naive subjects with a single short-duration episode of major depressive disorder［J］. Psychiatry Res，2011，191(1):80-83.

［5］ 賴麗莎，陳少瓊，張建生，等.抑郁癥患者邊緣系統-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦神經環路相關結構的磁共振成像研究［J/CD］.中華臨床醫師雜志:電子版，2010，4(6):766-771.

［6］ 湯艷清，吳楓，孔令韜，等.3.0T 磁共振對首發重性抑郁障礙患者腦灰質異常的研究［J/CD］. 中華臨床醫師雜志:電子版，2011，5(10):2926-2929.

［7］ 吳楓，孔令韜，湯艷清，等.首發重性抑郁障礙患者治療前后面部表情認知的腦功能磁共振研究［J/CD］.中華臨床醫師雜志:電子版，2011，5(23):7088-7091.

［8］ Salvadore G，Nugent AC，Lemaitre H，et al. Prefrontal cortical abnormalities in currently depressed versus currently remitted patients with major depressive disorder［J］.Neuroimage，2011，54(4):2643-2651.

［9］ Turner AD，Furey ML，Drevets WC，et al. Association between subcortical volumes and verbal memory in unmedicated depressed patients and healthy controls［J］. Neuropsychologia，2012，50(9):2348-2355.

［10］ Fales CL，Barch DM，Rundle MM，et al. Antidepressant treatment normalizes hypoactivity in dorsolateral prefrontal cortex during emotional interference processing in major depression［J］.J Affect Disord，2009，112(1-3):206-211.