不同劑量腺苷蛋氨酸對高膽紅素血癥肝功能指標及焦慮、抑郁量表評分的影響

王 艷，王孟春，李 巖

腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-metionine)是存在于各種生物體內的天然物質，主要作為甲基供體參與各種酶促轉甲基過程，并通過轉巰基通路，作為合成牛磺酸、半胱氨酸及谷胱甘肽的前體［1］。目前廣泛應用于臨床，治療多種類型的肝病，尤其是肝內膽汁淤積所致的高膽紅素血癥［2］。很多晚期肝病的患者因為病情長期不能有效緩解、體質差、出現并發癥、治療花費大、生活質量低而導致情緒低落乃至抑郁狀態。有研究認為，腺苷蛋氨酸在保肝、降低膽紅素的同時，還具有抗抑郁等多重作用［3-4］，使其在肝病患者治療過程中的價值越來越顯著。本研究觀察不同劑量腺苷蛋氨酸(商品名:思美泰)治療不同原因的高膽紅素血癥患者的肝功能改善情況，同時觀察治療前后SAS/SDS(焦慮/抑郁量表)評分，對比其對患者精神心理的改善和影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我科2011 年5 月至2012 年12月病房住院患者中，選擇明確診斷為病毒性肝硬化、酒精性肝硬化、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、肝外梗阻后繼發肝內膽汁淤積5 類高膽紅素血癥且總膽紅素升高者。分別為病毒性肝炎43例，男31 例，女12 例;酒精性肝硬化18 例，男17例，女1 例;藥物性肝損傷11 例，男6 例，女5 例;自身免疫性肝病8 例，男1 例，女7 例;肝外梗阻解除后繼發肝內膽汁淤積5 例，男4 例，女1 例。排除標準:有腫瘤性疾病及心、腎、內分泌、明顯造血系統疾病患者;妊娠和哺乳期婦女;治療過程中后期需給予激素治療者;不包括單純急、慢性病毒性肝炎;病情明顯惡化、預后不良或死亡者。

1.2 方法 臨床上經詢問病史、體格檢查、生化檢查、CT(和/或彩超、MRI、MRCP)等明確診斷為以上5 種情況，根據總膽紅素水平給予不同劑量的思美泰(雅培公司)。具體如下:總膽紅素＜60 μmol/L:思美泰500 mg，1 次/d，靜脈推注;總膽紅素60 ～150 μmol/L:思美泰500 mg，2 次/d，靜脈推注;總膽紅素＞150 μmol/L:思美泰1 000 mg，2 次/d，靜脈推注。各組例數見表1。各組均同時給予基礎保肝治療:多烯磷脂酰膽堿(商品名:易善復)20 mg 溶于5% 葡萄糖溶液250 mL中，1 次/d 靜脈滴注，異甘草酸鎂(商品名:天晴甘美)200 mg 溶于5%葡萄糖溶液250 mL中，1 次/d靜脈滴注。根據病情需要選擇應用白蛋白、新鮮冰凍血漿支持治療，合并感染者給予三代頭孢類抗生素控制感染，治療消化道出血、肝腎綜合征等并發癥。所有患者在治療前及開始治療后10 ～14 d 之間分別復查肝功能、凝血五項等指標，并在治療前后分別進行焦慮自評量表SAS/抑郁自評量表SDS 評分數。

焦慮評分量表SAS 和抑郁評分量表SDS 是臨床方便、快捷、實用的自評體系，均為20 題，按4 級評分。抑郁指數=總分/80(總分)×100%，指數≥50%為輕度抑郁，≥60%為中度，≥70%為重度抑郁。焦慮指數計算方法同抑郁指數。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0 統計軟件進行統計學分析，計量資料用±s 表示，均數比較用t檢驗，非正態分布應用非參數檢驗，率的比較用χ2檢驗。

表1 不同給藥劑量各組例數(例)

2 結果

2.1 治療后臨床癥狀改善情況 在治療1 周左右，所有患者腹脹、黃疸、腹痛、惡心嘔吐、腹瀉均有改善，情緒低落者病情好轉，睡眠質量提高，言談舉止變得開朗。所有患者皮膚瘙癢均不同程度減輕。

2.2 治療后實驗室指標改善情況 不同劑量思美泰治療后，患者肝功能等指標改善情況見表2、表3。

表2 不同劑量組肝功能指標改善情況

500 mg/d 組、1 000 mg/d 組、2 000 mg/d 組，每組治療前、后肝功能指標的改善差異均有統計學意義(所有組內前后比較，P 均＜0.001)，三組之間各項肝功能指標比較，差異有統計學意義(P＜0.001)，見圖1。

從趨勢圖可以看出，各組治療前后肝功能均有明顯改善，并且有統計學意義。大劑量組對肝功能的改善更加明顯，并且差異有統計學意義。

SAS 指數:500 mg/d 組、1 000 mg/d 組、2 000 mg/d組，各組治療前后SAS 指數的改善差異均有統計學意義(P ＜0.001)。組間比較，500 mg/d組與1 000 mg/d 組之間差異有統計學意義(P ＜0.001)，500 mg/d 組與2 000 mg/d 組，2 000 mg/d組與1 000 mg/d 組之間差異無統計學意義(P ＞0.05)。SDS 指數:500 mg/d 組、1 000 mg/d組、2 000 mg/d 組，各組治療前后SDS指數的改善差異均有統計學意義(P ＜0.001)。500 mg/d 組與1 000 mg/d 組，1 000 mgd 組與2 000 mg/d組之間比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，500 mg/d 組與2 000 mg/d 組之間差異有統計學意義(P ＜0.01)，見圖2。

圖1 不同劑量組肝功能改善趨勢圖

3 討論

S-腺苷蛋氨酸作為體內惟一的甲基供體，參與體內甲基化反應，為機體合成多種重要組分提供甲基［5-6］。同時含有硫氨基酸，為巰基供體，是肝內GSH 的前體，肝細胞內谷胱甘肽耗竭使肝細胞對抗自由基和毒性物質的能力下降。轉硫作用可生成谷胱甘肽、胱氨酸、半胱氨酸、牛磺酸等含硫化合物，從而提高肝細胞的解毒能力。對于細胞膜磷脂的甲基化作用有利于滅活兒茶酚胺和雌激素，從而減輕雌激素對膽汁、膽鹽成分的不良影響，恢復Na+-K+-ATP 酶活性，通過巰基反應促使膽汁酸經硫酸化途徑轉化，改善膽汁酸代謝系統的解毒功能。腺苷蛋氨酸可促進膽汁的分泌和排泄，發揮使黃疸消退、改善肝臟功能的作用。此外，還可抑制TNF-α 表達，從而降低血清TNF 水平，減輕肝內膽汁淤積和肝細胞損害的程度，有助于肝細胞恢復正常功能［7-9］。本研究結果顯示，各組肝功能的異常，尤其是膽紅素指標在給予保肝藥物及腺苷蛋氨酸治療后均有明顯改善，說明腺苷蛋氨酸對于改善肝功能，降低轉氨酶、膽紅素等指標有確切療效，并且隨著劑量的增加，效果更顯著。

表3 思美泰不同劑量組治療前后SAS/SDS 評分比較

圖2 不同劑量組SAS、SDS 指數趨勢圖

臨床上各種原因所致的膽汁淤積既是肝功能惡化的一項指標，也可持續促進肝損傷進展，為了控制病情，必須盡快糾正肝內膽汁淤積。因此，早期、快速地消膽退黃是治療的一個重要環節。本研究對不同原因患者按黃疸分級予以不同劑量思美泰治療，并對療效進行了對比，觀察不同劑量思美泰對不同類型肝病所致肝內淤膽的療效差異。結果表明，治療前的黃疸指數越高，應用思美泰后膽紅素下降的速度相越快、下降幅度越大。總膽紅素升高幅度＜60 μmol/L 時，應用思美泰降黃效果不顯著;但總膽紅素 ＞150 μmol/L，尤其＞300 μmol/L時，總膽紅素和直接膽紅素下降幅度明顯，下降速度亦較快。通過不同劑量的比較，對血T-BIL 較高的患者推薦使用較大劑量，1 000 mg(2 次/d)靜脈注射，并可適當延長療程，靜脈用藥結束后，還應輔以口服思美泰鞏固治療，以達到更好的療效。個別患者的黃疸在第5 ～14天會有一個下降幅度相對緩慢的平臺期，建議仍然繼續用藥，在14 ～28 d 左右會出現再次下降。

終末期肝病患者因黃疸造成的瘙癢，肝功能異常導致腹脹、納差、腹痛、惡心嘔吐、腹瀉、消化道出血等癥狀，嚴重影響患者的生活質量，從而產生精神狀態萎靡、對生活失去信心等明顯的抑郁癥狀。思美泰在治療肝病、降低膽紅素的同時，還具有抗抑郁作用。本研究采用目前臨床上常用的焦慮評分量表SAS 和抑郁評分量表SDS 對85 例患者進行觀察，結果表明，500 mg/d 組與1 000 mg/d 組焦慮指數差異有統計學意義，但增加劑量對焦慮的改善未發現有統計學意義。而500 mg/d組和2 000 mg/d 組抑郁指數差異有統計學意義，說明抑郁程度的改善有可能隨著劑量增加而進一步加強。這一推測尚需將來更大的樣本量研究進一步證實。本研究結果表明，思美泰可以顯著改善抑郁指數，但對焦慮指數的改善相對略差，從而證實思美泰具有明確的抗抑郁作用，與傳統的三環類抗抑郁藥(包括丙米嗪、阿米替林、氯丙米嗪、去甲丙米嗪)相比更加安全，無明顯不良反應［10］。

綜上所述，思美泰能明確改善膽汁淤積的臨床癥狀，減輕瘙癢、乏力和黃疸程度，使生化指標趨向正常，且治療過程中無嚴重的不良反應，并能改善患者的抑郁狀態，提高患者的生活質量。因此，思美泰是治療肝內膽汁淤積安全有效的藥物之一。

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