美羅培南后雜生成機理研究

郝金恒 王金龍

(河北世星化工有限公司，河北 邯鄲 057750)

美羅培南是由Dainippon Sumitomo Pharma研發，于1995年首次在意大利上市，它是第一個能單獨用藥的碳青霉烯類抗生素，同時也是首個1β－甲基碳青霉烯類抗生素。該類抗生素對β－內酰胺酶和腎脫氫肽－Ⅰ酶(DHP－Ⅰ)穩定，無需與脫氫肽酶抑制劑聯用，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的重要藥物之一，在臨床上得到了越來越廣泛的運用［1］。美羅培南后雜(聚合物)市場客戶一般都要求在0．20%(色譜純度)以下，經查關于美羅培南合成方面的文獻很多，但關于美羅培南的雜質分析，歐洲藥典只對美羅培南的開環物、聚合物有定性論述，也有一些報道，沒有對相關雜質的生成機理等進行詳細的報道。

美羅培南重結晶生產過程中經常會出現后雜偏高甚至超標的批次，嚴重影響美羅培南產品的放行，因此本文重點研究了美羅培南后雜產生的影響因素。本文分別從原料、設備儀表、人員操作、生產環境等方面進行了排查，重點對重結晶工藝進行了調整，最終確定了美羅培南后雜的生成機理，為穩定生產合格的美羅培南產品提供了重要的保證。

1 實驗部分

1．1 人、機、料、環方面的排查

(1)從操作人員變更、操作方法差異尤其是溶解、結晶時間差異進行排查，并無明顯異常之處。

(2)從設備穩定性、儀器儀表校驗等方面進行排查，未發現異常。

(3)從所用粗品、純化水、丙酮等的指標分析，未發現異常。

(4)由于無菌室常年溫濕度控制比較穩定，所以環境濕度、環境溫度不是影響后雜的主要因素。

從以上各個環節進行排查表明，上述因素均不是影響美羅培南后雜偏高的主要因素。

1．2 重結晶方面的適當調整

1．2．1 我們把美羅培南結晶過程進行了適當的調整，來尋找美羅培南后雜生成的機理，附表1。

表1 美羅培南結晶過程調整

批號 前雜 后雜 其他單雜其它總雜 備注ML0409 0．08 0．23 0．04 0．11 ML0410 0．10 0．22 0．05 0．12 調晶溶媒增加10%ML0411 0．09 0．15 0．05 0．13 降低 5度結晶ML0412 0．09 0．12 0．05 0．14 降低10度度調晶

結論1:(1)結晶過程加入部分乙酸乙酯對降低后雜很有幫助，美羅培南后雜是美羅培南的聚合物，通過分子式和液相出峰時間都可以看出后雜為弱極性物質，而乙酸乙酯的極性比丙酮小，根據相似相容原理乙酸乙酯的加入有利于增大體系對后雜的溶解，所以加入乙酯后雜偏低。(2)增大溶媒加量會使后雜偏高。(3)而降低結晶溫度對降低后雜很有幫助，說明后雜的生成是雙分子親核加成消除過程，降低溫度就會大大降低親核進程的速率。

1．2．2 美羅培南溶解、脫色過程調整，具體數據見附表2。

表2 美羅培南溶解脫色過程調整

結論2:(1)正常溶解過程為酸性(pH約5．5)，下調溶解pH后雜明顯升高，將溶解pH調至中性或者弱堿性對降低后雜有幫助，但重結晶收率會損失5%，成本不合適。(2)溶解加入少量亞硫酸氫鈉后雜會升高。(3)脫色加入酸性氧化鋁、堿性氧化鋁都會使后雜升高。

1．2．3 通過上述兩組結論，我們可以推理出后雜的產生機理。

第一步:氫離子活化酰胺鍵，將酰胺鍵。

第二步:美羅培南胺基進攻活化的酰胺鍵生成后雜。

3 結論

通過實驗研究和數據統計，我們得出了美羅培南后雜的產生機理，為優化美羅培南重結晶工藝和穩定生產質量合格的產品提供了依據。

［1］王楠，胡昌勤，劉茜．表征碳青霉烯類藥物穩定性的指針性雜質的確定及其應用［J］．藥物分析雜質，2011，31(1):90－94

［2］呂露陽．美羅培南有關物質的LC－MS分析［J］．光譜實驗室，2012，29(4):2051 －2054