兒童高白細胞急性白血病18例臨床分析

高白細胞白血病（Hypercytic leukemia，HAL）是指外周血白細胞≥100×109／L的白血病，它可見于各型白血病，約占急性白血病總數的5%～20%。本文對自2009年1月至20012年11月期間在我科確診的18例高白細胞白血病患兒及同期的31例非高白細胞白血病病例發病年齡、性別、臨床特點、免疫分型、治療效果等進行分析，并探討臨床如何積極處理和預防高白血細胞血癥的各種并發癥，減少早期病死率，提高完全緩解率及長期無病生存率。

臨床資料

1 研究對象 49例急性白血病兒童，所有病例經骨髓細胞學分型檢查而確診，均符合急性白血病的診斷標準［1］。其中HAL組18例，NHAL組31例。HAL組中男性11例，女性7例；年齡＜1歲者4例，1～10歲者9例，＞10歲者5例。NHAL組31例，男性16例，女性15例，年齡＜1歲者2例，1～10歲者24例，＞10歲者5例。卡方檢驗顯示兩組間的男女構成比及年齡分布均無顯著性差別。

2 治療方法

2．1 HAL組早期治療：確定診斷后立即給予充分水化［2000～3000ml／（m2·d）］、堿化［5%碳酸氫鈉3～5ml／（kg·d）］；口服別嘌呤醇200～300mg／（m2·d）共7～10d。血小板低，有出血傾向時予輸注血小板，重度貧血者給予輸注紅細胞懸液，用低分子右旋糖酐疏通微循環，同時ALL用VP方案，V為長春新堿［1．5mg／（m2·d），d1］，P為小劑量強的松，由15mg／（m2·d）漸增至45mg／（m2·d），ANLL用羥基脲20～30mg／（kg·d），白細胞下降小于20×109／L時停服。

2．2 標準化療：NHAL組及HAL組待外周血白細胞低于50×109／L時，使用標準劑量化療。ALL按小兒ALL診療建議［2］進行VDLP方案，ANLL選用DEA、HOP等方案。

3 統計學方法 采用SPSS17．0統計軟件分析，測定數據以均數±標準差表示，兩組間計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0．05為差異有顯著性意義。

4 結 果

4．1 形態學及免疫學分析：兩組中各有1例經免疫學證實為粒淋混合細胞型。HAL組中ALL 14例（L14例，L210例，無 L3型），ANLL 3例（2例為M4EO，1例為 M4b）。NHAL組中 ALL 23例（L13例，L218例，L32例），ANLL 7例（M23例，M32例，M52例），兩組之間分類構成比無差別。（χ2＝0．366，P＝0．833，）

HAL組中2例未做免疫學分析，余者顯示B細胞型10例，T細胞型2例，ANLL中3例均提示為單核細胞型。NHAL組中ALL中的8例未做免疫學分析，余者示B細胞型13例，T細胞型2例，ANLL中僅2例做了免疫學分析，顯示符合髓系細胞型。

HAL組中3例患兒做了融合基因檢測，1例為BCR／ABL（＋），1例為 MLL／ENL（＋），另1例融合基因（－）。NHAL組2例患兒做了融合基因檢測，1例 HOX11（＋），1例 TEL／AML1（＋）。

4．2 臨床表現及實驗室檢查特點：72%（5／18）的HAL患兒病程短于1月，而NHAL患兒中僅32%（10／31）病程短于1月。發病初時兩組患兒大部分均有發熱（均為61%）及貧血表現（77．7%，77．4%），但HAL組患兒有出血表現者（27．7%）明顯多于NHAL患兒（16．1%）。HAL患兒髓外浸潤表現者也明顯多于 NHAL患兒：88．9%（16／18）的 HAL有髓外浸潤表現，主要表現為肝脾腫大，2例有胸骨壓痛，2例有綠色瘤：1例表現為左眼球突出，顱骨骨質破壞，另1例表現為左肩部腫塊。NHAL組中54．8%（17／31）的患兒有髓外浸潤表現，主要表現為肝脾腫大。

HAL患兒外周血白細胞明顯高于NHAL組，但血紅蛋白及血小板與NHAL組相比無明顯差別，HAL患兒的乳酸脫氫酶（LDH）及羥丁酸脫氫酶（HBDH）均明顯高于NHAL組患兒，見附表。

附表 HAL組與NHAL組外周血參數比較

4．3 治療效果

4．3．1 早期治療效果：HAL組中4例患兒診斷后未治療或未完成早期治療即放棄治療，其余14例均經過了l療程以上治療，完全緩解（CR）率13／14（92．9%），有2例患兒化療后CR，但再未進行接著的治療，失訪。所有患兒未見白血病細胞淤滯綜合征。早期治療中2例患兒發生了腫瘤溶解綜合癥，1例表現為少尿，停止化療后癥狀很快好轉，但家長放棄治療出院。另1例出現了高鉀血癥，給予葡萄糖酸鈣拮抗、繼續水化、堿化治療后好轉。余者未發生并發癥。無l例患兒因早期并發癥而死亡。3例患兒在經過了誘導治療后的間歇期出現了輸尿管結石，經體外碎石、擴張尿道等治療后緩解。

NHAL組中確診后10例患兒即放棄治療，治療滿1療程者21例，完全緩解19例，完全緩解率90%，2例骨髓顯示部分緩解，其中1例對多種化療藥均耐藥，3個月后家長放棄治療。另1例患兒化療后CR，但未進行正規化療，失訪。

4．3．2 遠期治療效果：HAL組中1例ALL患兒現已完成全部化療停藥，9例現仍在繼續治療中，死亡2例，病死率16．7%。復發4例，復發率28．6%，其中的2例為M4EO，1例在發病初期即有綠色瘤及顱骨的損害，另1例在誘導治療后未緩解，這2例病人均在化療1年后復發，并均合并中樞神經系統白血病，很快死亡；另2例ALL均在早期治療后白細胞很快下降（強的松后第2天及第4天），1例家長拒絕初期治療，后又要求化療，經誘導治療及不規范化療，1年后復發。另1例小劑量強的松后即出現明顯的骨髓抑制，給予VLP1療程后CR，但4個月后復發。

NHAL組中7例患兒已完成全部化療停藥，12例仍在化療中，3例復發，復發率15．8%（3／19），1例正準備做骨髓移植，2例復發后死亡；復發時間分別為發病后的4、8、21個月，其中2例為未按期化療患兒。

討 論

HAL是臨床危重癥，發病急，進展快，病死率高，需迅速、有效的治療。因化療耐受差，緩解率低，是預后兇險的主要原因。近年來高白細胞白血病在本院的發病率明顯增高，本組18例HAL占同期AL的36．7%（18／49），明顯高于其它研究者提出的5%～20%，可能與下級醫院轉診有關。與其它研究不同的是本文中的高白細胞白血病大部分為急性淋巴細胞白血病，而非急性非淋巴細胞白血病［3］，因樣本量小，需進一步收集資料觀察。

本文資料顯示HAL各年齡組構成比與同期AL各年齡組構成比相比，差異無統計學意義，提示HAL發生與年齡無關。本研究還顯示HAL患兒中性別構成比之間比較無統計學意義，提示HAL發生與性別無關。

HAL患兒起病急于NHAL患兒，發病初時兩組患兒均主要表現為發熱、貧血，但HAL患兒有出血表現者（27．7%）明顯多于 NHAL患兒（16．1%）。HAL患兒髓外浸潤表現者也明顯多于NHAL患兒。

LDH和HBDH主要分布于心、肝、腎等組織，白血病細胞、腫瘤組織中含量高。本研究中初診白血病LDH與外周血白細胞總數正相關，提示LDH及HBDH可作為腫瘤負荷的重要指標。

HAL臨床最大的特點為高白細胞血癥導致的臨床表現如白細胞瘀滯、血管堵塞、血管周圍白血病細胞浸潤、血管破壞和血流不通。白血病細胞釋放組織活酶以及浸潤破壞血管壁釋放促凝血物質，極易誘發DIC。迅速降低循環中的白細胞能阻止白細胞瘀滯癥的發生，對降低早期死亡率非常重要。但腫瘤細胞快速溶解后可引起高尿酸血癥、高鉀血癥等腫瘤溶解綜合征的表現，故需謹慎、正確的治療，在標準化療之前進行小劑量強的松治療及羥基脲可降低白細胞，防治白細胞淤滯綜合癥及強化療后的腫瘤溶解綜合癥的發生［4］。同時使用別嘌醇和強有力的水化和堿化尿液拮抗高尿酸血癥、稀釋、促排，能明顯降低早期高白細胞白血病的病死率。本文14例HAL患兒經積極＋治療后均能順利度過早期危險期，為能進入標準化療爭取到時間。2例患兒出現了腫瘤溶解綜合癥，但因進行的是小劑量化療，且經過了充分的水化、堿化，別嘌醇抑制尿酸生成，及早發現高鉀血癥，予鈣劑拮抗等處理后很快好轉。雖然發病時外周血白血病細胞很高，但大部分對化療藥物敏感。部分患兒對VP及羥基脲不敏感，給予標準劑量化療后白細胞很快下降。完成一療程后患兒的完全緩解率與NHAL組相比無顯著差別。

有報道HAL作為一種高危AL，發病早期高白細胞往往危及生命，病情兇險，病死率高約20%～30%［5］。本文14例HAL患兒經過積極救治均能順利渡過早期危險期，進入常規化療，誘導緩解率與NHAL組相比無差別。NHAL組中3例復發患兒中2例患兒均有未按期化療史，規范化療減少復發及死亡非常重要。本組HAL病例數還少，觀察期短，鑒于HAL遠期預后報道少見，需進一步觀察其長期療效。

［1］ 張之南．血液病診斷及療效標準［M］．第2版．北京：北京科學出版社，1998：319－320．

［2］ 湯靜燕，顧龍君，薛惠良，等．ALL－2005方案治療158例兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解期療效評價及中期隨訪報告［J］．中華血液學雜志，2009，30（5）：289－293．

［3］ Porcu P，Farag S，Marcucci G，et al．Leukocytoreduction for acute leukemia［J］．Ther Apher，2002，6：15–23．

［4］ 吳敏媛．高白細胞性白血病的治療 ［J］．小兒急救醫學，2005，12（1）：1－3．

［5］ Marbello L，Ricci F，Nosari AM，et al．Outcome of hyperleukocytic adult acute myeloid leukaemia：a single center retrospective study and review of literature［J］．Leuk Res，2008，32：1221－7．