糖皮質激素治療乙型肝炎病毒相關性肝衰竭療效的Meta分析

楊曉鯤，徐貴森

糖皮質激素治療乙型肝炎病毒相關性肝衰竭療效的Meta分析

楊曉鯤，徐貴森

目的系統評價應用糖皮質激素治療乙型肝炎病毒(HBV)相關性肝衰竭的療效。方法檢索Med line、PubMed、EMbase、OUP、Elesiver、BIOSIS、HM IC、CNKI全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、中文生物醫學文獻數據庫等公開發表的文獻，檢索語種為中英文，檢索時間為1989年1月－2012年1月，檢索有關糖皮質激素對HBV相關性肝衰竭患者生存率、凝血酶原時間(PT)、總膽紅素(TBil)、繼發感染及消化道出血等影響的文獻，應用Meta分析的方法以比值比(OR)或加權平均數(WMD)為效應量進行合并分析。結果共納入24篇文獻，上述研究指標分別納入文獻24、6、9、10和9篇，合并效應量及95%可信區間(95%CI)分別為3.12(95%CI 2.53～3.86)、–0.48(95%CI–0.71～–0.25)、–1.01(95%CI –1.29～–0.73)、0.80(95%CI –0.58～1.10)和0.59(95%CI –0.41～0.85)。與常規內科治療組比較，應用糖皮質激素可以顯著降低肝衰竭患者的病死率(Z=10.37，P=0.000)、改善患者的PT和TBil水平(Z=4.10，P=0.000；Z=7.07，P=0.000)，而繼發感染和出血等并發癥的發生率未見明顯升高(Z=1.39，P=0.165；Z=1.69，P=0.095)。結論糖皮質激素對改善HBV相關性肝衰竭患者的預后有明確效果，且并不增加并發癥的發生率。

糖皮質激素類；肝功能衰竭；預后；Meta分析

目前，國內外關于糖皮質激素在乙型肝炎病毒(HBV)相關性肝衰竭治療中的價值存在較大爭議。有學者提出糖皮質激素可以改善患者病情、降低病死率，但也有報道指出在激素的使用過程中可能出現繼發感染、消化道出血甚至病情惡化等嚴重并發癥。本文在對國內外相關文獻進行檢索的基礎上，系統評價了糖皮質激素在治療HBV相關性肝衰竭中的作用，以期為醫務工作者的臨床決策提供客觀證據。

1 資料與方法

1.1資料來源 計算機檢索以severe hepatitis，hepatic failure，fulm inant hepatitis，glucocorticoid，steroids和HBV相關性肝衰竭，重型肝炎，暴發性肝炎和糖皮質激素為關鍵詞，檢索1989年1月－2012年1月在Medline、PubMed、EMbase、OUP、Elesiver、BIOSIS、HMIC、CNKI全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、中文生物醫學文獻數據庫等公開發表的文獻，檢索語種為中英文。手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.2文獻納入和排除標準 文獻納入標準：①研究對象為HBV相關性肝衰竭患者；②關于糖皮質激素療效的研究；③所報道的文獻均以存活或死亡為結局，并可以計算OR值；④以凝血酶原時間(PT)和(或)總膽紅素(TBil)作為肝功能評價指標，并以計量資料的標準形式(±s)表達；⑤對多篇文獻報道同一樣本人群的情況，選擇報道最為詳細的文獻納入研究；⑥HBV相關性肝衰竭由縣級及以上醫院確診并符合我國2000年《病毒性肝炎防治方案》HBV相關性肝衰竭診斷標準。文獻排除標準：①動物實驗；②HBV相關性肝衰竭患者采用人工肝或肝移植等非內科常規治療手段；③伴隨患有惡性腫瘤、嚴重免疫系統疾病或血液系統疾病的患者；④研究病例總數小于20例的文獻。

1.3質量控制 統一培訓兩名文獻查閱者，分別進行獨立的文獻檢索，將檢索結果進行交叉比對，防止漏查文獻，對有爭議的文獻通過第3名研究者協商解決。對初步查閱的文獻從分組方法、盲法、基線資料、診斷標準和混雜因素分析等幾個方面進行高、中、低評分，評分低的文獻予以剔除。

1.4統計學處理 采用STATA 9.0軟件的Meta分析模塊進行分析。按要求整理數據并建立數據庫，將預后研究的文獻整理成四格表形式計算OR值；對觀察PT和(或)TBil變化的文獻，將其數據轉換為形式。當異質性檢驗結果提示各項研究之間具有同質性時采用固定效應模型(Mantel-Haenszel)進行Meta分析，反之則采用隨機效應模型(dersimonianlaird)。對統計量進行加權合并，計算其95%可信區間(95%CI)。文獻的異質性檢驗采用Q檢驗，P＜0.05時，提示納入研究之間的異質性明顯，采用隨機效應模型進行Meta分析；P＞0.05時，提示納入研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。發表性偏倚采用漏斗圖進行評價。

2 結 果

2.1文獻納入結果及資料的基本特征 共檢索到有關糖皮質激素治療HBV相關性肝衰竭的文獻63篇，其中39篇文獻因評分低予以排除，經核對后納入研究的文獻共計24篇[1-24]。所有納入文獻均以糖皮質激素結合內科常規治療以及單純內科常規支持治療進行分組，觀察時間超過4周，通過門診隨訪、電話調查等方式對患者進行隨訪并計算患者病死率。24篇文獻中分別有6、9、10、9篇探討了激素對患者PT水平、TBil水平、繼發感染和消化道出血的影響，并進行分析。除上述影響因素外，還對患者的年齡、性別等影響肝衰竭預后的混雜因素進行了均衡性檢驗，結果提示所納入的文獻具有均衡可比性。

2.2糖皮質激素對患者預后的影響 激素治療組共納入病例913例，常規治療組共納入病例776例。各項研究之間的異質性檢驗Q＝21.15，P=0.450，具有同質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，合并OR值為3.12(95%CI 2.53～3.86)，激素治療組病死率低于常規治療組，差異具有統計學意義(Z=10.37，P=0.000，圖1)。

圖1 糖皮質激素對患者預后的影響Fig.1 Effect of glucocorticoids on the prognosis of patients

2.3糖皮質激素對PT及TBil的影響 6篇文獻比較了糖皮質激素對患者PT水平的影響，結果提示各項研究之間的異質性檢驗Q＝5.24，P=0.387，各研究之間具有同質性，采用固定效應模型進行分析。PT的加權平均數(WMD)為–0.48(95%CI –0.71～–0.25)，激素治療組的PT下降水平高于常規治療組，差異具有統計學意義(Z=4.10，P=0.000)。9篇文獻比較了糖皮質激素對患者TBil水平的影響，各研究之間具有異質性(Q＝15.87，P=0.044)，采用隨機效應模型進行分析。TBil的WMD為–1.01(95%CI–1.29～–0.73)，激素治療組的TBil下降水平高于常規治療組，差異具有統計學意義(Z=7.07，P=0.000)。文獻的基本特征及Meta分析結果見表1。

2.4糖皮質激素對患者并發癥的影響 通過對文獻[9-10,12-15,17,20-21]的匯總分析表明，激素治療組(n=497)與常規治療組(n=523)的繼發感染率分別為23.32%±6.16%和28.85%±5.74%(P=0.107)，各研究之間具有同質性(Q＝10.65，P=0.300)，采用固定效應模型進行分析。合并OR值為0.80(95%CI–0.58～1.10)，提示兩組繼發感染率無明顯差異(Z=1.39，P=0.165)；通過對文獻[10,12,14-15,17,20-21]進行匯總分析表明，激素治療組(n=423)與常規治療組(n=412)的消化道出血率分別為18.05%±5.11%和25.85%±8.98%(P=0.261)，異質性檢驗結果在各研究之間具有同質性(Q＝9.40，P=0.225)，采用固定效應模型進行分析。合并OR值為0.59(95%CI–0.41～0.85)，提示兩組出血率無明顯差異(Z=1.69，P=0.095，圖2)。

表1 糖皮質激素對凝血酶原時間和總膽紅素的影響Tab.1 Effects of glucocorticoid on prothrombin time (PT) and total bilirubin (TBil)

圖2 激素對繼發感染和出血的影響Fig.2 Effects of glucocorticoid on infection and bleeding

2.5文獻發表偏倚及敏感性分析 為考察Meta分析結果的真實性，使用Egger's發表偏倚圖進行分析，以斜線(真值)為中心，可見納入的研究點對稱于真值兩側，提示納入文獻的發表偏倚較小。為考察研究結果的可靠性，對研究結果進行敏感性分析，分別采用隨機效應模型和固定效應模型進行分析，前后兩次標準化均數差值及其95%可信區間相差很小；對明顯偏離真值的研究點予以剔除后再次進行Meta分析，結果與上述結論一致。發表偏倚及敏感性分析結果表與原分析結果沒有沖突，提示Meta分析的結果可靠。

3 討 論

HBV相關性肝衰竭在臨床上具有起病急、病死率高的特點，隨著人工肝及肝移植技術的開展，HBV相關性肝衰竭的救治水平得到很大提高。但由于治療費用昂貴、肝臟來源有限等的限制，內科綜合支持治療仍然是目前治療HBV相關性肝衰竭的主要手段。糖皮質激素類制劑已在臨床應用多年，對感染性休克等嚴重感染的療效較為肯定，但是否可用于治療HBV相關性肝衰竭，不同時期的觀點不同。20世紀70～80年代大多數學者認為糖皮質激素在治療HBV相關性肝衰竭的過程中有弊無利，然而，隨著我國醫療技術的不斷進步，在抗生素、血制品及利尿劑的支持下，上述觀點已經發生較大變化，但目前對其療效仍然存在較大爭議。如Ramond等[25]使用潑尼松龍治療重癥酒精性肝炎取得滿意效果，國內李夢東和陳從新等[15,17]的研究也提示糖皮質激素對治療HBV相關性肝衰竭有明確效果，但Rakela等[22]的研究卻提示氫化可的松治療急性肝功能衰竭的病死率高于常規治療組。為綜合評價糖皮質激素在HBV相關性肝衰竭中治療中的作用，本研究運用Meta分析方法對預后、肝功能指標及并發癥與激素使用的關系進行了系統分析。

固定效應模型對預后的分析結果表明，激素治療組病死率低于常規治療組，差異具有統計學意義(Z=10.54，P=0.000)。為進一步考察糖皮質激素對患者的影響，研究選用了國內外共同認可的對HBV相關性肝衰竭患者預后有明確影響的危險因素(PT、TBil)進行Meta分析，結果均提示激素治療組的PT和TBil下降水平高于常規治療組，差異具有統計學意義(Z=4.10，P=0.000；Z=7.07，P=0.000)。HBV相關性肝衰竭患者在治療過程中可發生細菌和真菌感染、消化道出血、水電解質紊亂、肝腎綜合征等并發癥，在使用激素治療HBV相關性肝衰竭過程中出現上述并發癥是疾病本身的固有表現還是激素治療的副作用目前尚無定論。為此，本研究又對繼發感染和消化道出血這兩種最常見的并發癥進行Meta分析，結果表明激素并未增加上述并發癥的發生率，差異無統計學意義(Z=1.39，P=0.165；Z=1.69，P=0.095)。

系統評價的最佳研究證據為隨機對照試驗(RCT)，但由于HBV相關性肝衰竭的病情特點決定了上述研究多為非隨機對照試驗。此外，由于部分關于激素治療HBV相關性肝衰竭的陰性結果未報道，在一定程度上限制了資料的全面性。為考察Meta分析結果的真實性和可靠性，本研究對兩組間年齡、性別、樣本量等可疑混雜因素進行了均衡性檢驗，以增加組間的可比性。通過運用兩種模型對納入文獻進行敏感性分析，結果表明兩種分析結論一致，進一步加強了原結論的可信度。文獻發表偏倚分析結果提示納入文獻對稱分布于真值兩旁，提示納入文獻的發表偏倚較小。綜合上述研究結果，提示糖皮質激素對改善HBV相關性肝衰竭患者的預后效果明確，且并不增加并發癥的發生率。值得注意的是，由于絕大多數研究資料未對患者按病情(早、中、晚)進行分層分析，上述Meta分析結論能否全面反應糖皮質激素對不同病程(如晚期)患者的療效，尚需進一步探討。

[1] Pan YR. The study of the effects of interferon and hormone on severe hepatitis[J]. Chin J Emerg Med, 2002, 11(3): 205. [潘宜人. 干擾素和激素治療重型肝炎療效初探[J]. 中華急診醫學雜志, 2002, 11(3): 205.]

[2] Jiao SL, Shen DL, Wang QC. Clinical studies of 9 days hormone therapy for chronic severe hepatitis B[J]. Clin J Clin Hepatol, 2005, 21(4): 228. [焦栓林, 申德林, 王全楚. 激素9日療法治療慢性重型乙型肝炎的臨床研究[J]. 臨床肝膽病雜志, 2005, 21(4): 228.]

[3] 李偉紅, 吳瑩. 激素沖擊療法治療亞急性HBV相關性肝衰竭療效觀察[J]. 中國基層醫藥, 2006, 13(1): 163-164. [Li WH, Wu Y. The effects of corticosteroid therapy on subacute HBV-related liver failure[J]. Chin J Prima Med Pharm, 2006, 13(1): 163-164.

[4] Jiang XZ, Chen XW, Lou GQ. Effect of methylprednisolone combined with lam ivudine on chronic severe hepatitis B[J]. J Med Res, 2006, 35(1): 79-80. [姜賢政, 陳小偉, 婁國強. 甲潑尼龍聯合賀普丁治療慢性乙型HBV相關性肝衰竭療效觀察及護理[J]. 醫學研究雜志, 2006, 35(4): 79-80.]

[5] Wang JL, Q ian H. Effect of lam ivud ine com bined with dexamethasone in treatment of patients with severe hepatitis B[J]. China Pharm, 2004, 7(8): 626-627. [王佳良, 錢華. 拉米夫定聯合地塞米松治療重型乙型肝炎的探討[J]. 中國藥師, 2004, 7(8): 626-627.

[6] Wang YM, Li MY, Li XQ. The effects of foscarnet in combination with dexamethasone on 24 cases of severe hepatitis B[J]. Chin J Infect Dis, 2003, 21(4): 293. [王躍民, 李美玉, 李許慶. 膦甲酸鈉聯合地塞米松治療重型乙型肝炎24例[J]. 中華傳染病雜志, 2003, 21 (4): 293.]

[7] Fang YS. The effects of p rostaglandin E1 com bined with hormone on HBV-Related liver failure in 40 cases [J]. Anhui Med Pharm, 2005, 9(4): 262. [方永勝. 前列腺素E1聯合激素治療HBV相關性肝衰竭40例療效觀察[J]. 安徽醫藥, 2005, 9(4):262.]

[8] Gu BX, Chen HK, Liu HS,etal. The effects of sequential treatment of adrenal corticosteroids combine with potenline on severe hepatitis[J]. Chin J Hepa, 2001, 9(6): 342. [顧炳錫, 陳浩坤, 劉海肅, 等. 腎上腺皮質激素聯合強力寧序貫治療重型肝炎的研究[J]. 中華肝臟病雜志, 2001, 9(6): 342.]

[9] Li LJ, Li M, Li W,etal. The re-investigate of the use of hormone therapy HBV-related liver failure[J]. J Clin Hepa, 2006, 9(3): 163-164. [李麗軍, 李銘, 李衛, 等. 使用激素治療HBV相關性肝衰竭價值的再探討[J]. 實用肝臟病雜志, 2006, 9(3): 163-164.]

[10] Qian FX, Shen YH, Tang Q. Clinical study on two therapies of subacute severe viral hepatitis [J]. Acta Univ Med Nahui, 2004, 39(4): 307-308. [錢方興, 沈元紅, 唐勤. 糖皮質激素聯合胸腺肽治療亞急性重癥肝炎的臨床觀察[J]. 安徽醫科大學學報, 2004, 39(4): 307-308.]

[11] Hou L. Evaluation of glucocorticoids in treatm ent of early chronic HBV-related liver failure[J]. Sichuan Med J, 2005, 26(10): 1160-1161. [侯麗. 糖皮質激素在慢性HBV相關性肝衰竭早期的應用評價[J]. 四川醫學, 2005, 26(10): 1160-1161.]

[12] Shan CR, Xu CF, Cui RL,etal. The effects of glucocorticoid on 32 patients with chronic severe hepatitis[J]. Parasit Infect Dis, 2006, 4(2):82-83. [善財仁, 徐成芬, 崔堯麗, 等. 糖皮質激素治療32例慢性重型肝炎前期療效觀察[J]. 寄生蟲病與感染性疾病, 2006, 4(2): 82-83.]

[13] Tai LH. Efficacy of glucocorticoid on treatment of the early HBV-related liver failure[J]. Youjiang Med J, 2006, 4(2):82-83. [邰立慧. 糖皮質激素治療早期HBV相關性肝衰竭療效觀察[J]. 右江醫學, 2006, 4(2):82-83.

[14] Chen XP, Chen LC, Wu TS. Analysis of 57 cases of HBV-related liver failure treated with glucocorticoid [J]. J Chin Phys, 1999, 1(10): 46. [陳效鵬, 陳蘭翠, 吳同生. 糖皮質激素治療HBV相關性肝衰竭57例療效分析[J]. 中國醫師雜志, 1999, 1(10): 46.]

[15] Li MD, Nie QH. The study of the effect of glucocorticoid on treatment of HBV-related liver failure[J]. J Clin Hepa, 2005, 8(1):1-4. [李夢東, 聶青和. 糖皮質激素治療HBV相關性肝衰竭的臨床及實驗研究[J]. 實用肝臟病雜志, 2005, 8(1):1-4.]

[16] Xu HW. The effect of glucocorticoid on treatment of 50 canses of HBV-related liver failure [J]. Anthol Med, 1995, 16(3):203-204. [許宏旺. 糖皮質激素治療HBV相關性肝衰竭50例臨床觀察[J]. 醫學文選, 1995, 16(3): 203-204.]

[17] Chen CX, Guo SM, Liu B,etal. G lycocorticosteroid adm inistration prevents fulm inant hepatic failure occurrence in patients with chronic hepatitis B of severe degree[J]. Chin J Hepatol, 2003, 11(1):37-39. [陳從新, 郭順明, 劉波, 等. 糖皮質激素阻斷慢性乙型肝炎肝衰竭發生的臨床對照觀察[J].中華肝臟病雜志, 2003, 11(1): 37-39.]

[18] Wang HH. Effects of low dose hormone on 46 subacute severe hepatitis[J]. Pract Clin Med, 2001, (4): 22-23. [王漢華. 小劑量激素治療亞急性重癥肝炎傾向46例[J]. 實用臨床醫學, 2001, 2(4): 22-23.]

[19] Yang WL, Liu W, Li T. The clinical efficacy of low-dose glucocorticoid in treatment of the early HBV-related liver failure[J]. Epidem iol Lemol Fore Med Sci, 2005, 32(5): 265-266. [楊文龍, 劉武, 李濤. 小劑量糖皮質激素治療早期HBV相關性肝衰竭臨床療效觀察[J]. 國外醫學流行病學傳染病學分冊, 2005, 32(5): 265-266.]

[20] Deng Q, Cao LS, Shen SX. The clinical efficacy of thymosin α1combine with prednisolone in treatment of 24 cases of severe viral hepatitis[J]. Jiangsu Med J, 2002, 28(12): 925. [鄧琪, 曹立森, 沈淑賢. 胸腺素α1聯合強的松龍治療重型病毒性肝炎24例[J]. 江蘇醫藥雜志, 2002, 28(12): 925.]

[21] Pan XF, Zhang XF, Chen XF. The application of hormone and dehydrating agents in treatment of the early HBV-related liver failure[J]. Jiangsu Med J, 2006, 32(10): 980. [潘雪飛, 張長法,陳小鳳. 應用激素及脫水劑治療早期HBV相關性肝衰竭[J].江蘇醫藥, 2006, 32(10): 980.]

[22] Rakela J, Mosley JW, Edwards VM,etal. doub le-b linded, random ized trial of hydrocortisone in acute hepatic failure[J]. Diges Dis Sci, 2005, 36(9): 1223-1228.

[23] Kotoh K, Enjoji M, Nakamuta M,etal. Arterial steroid injection therapy can inhibit the progression of severe acute hepatic failure toward fulm inant liver failure[J]. World J Gastroenterol, 2006, 12(41): 6678-6682.

[24] Canalese J, Gimson AE, Davis C,etal. Contro lled trial of dexam ethasone and m annito l for the cerebral oedem a of fulm inant hepatic failure[J]. Gut, 1982, 23(7): 625-629.

[25] Ramond M J, Poynard T, Rueff B,etal. A random ized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis[J]. N Engl J Med, 1992, 326(8): 507-512.

Efficacy of glucocorticoid in treatment of HBV-related hepatic failure: a meta-analysis

YANG Xiao-kun, XU Gui-sen
Department of Emergency, General Hospital of Chengdu Command, Chengdu 610083, China

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effect of glucocorticoid in the treatment of HBV-related hepatic failure.MethodsLiterature was retrieved from Med line, PubMed, EMbase, OUP, Elesiver, BIOSIS, HM IC, CNKI, VIP, WANFANG Database and CBM Database from Jan. 1989 to Jan. 2012 to collect the papers concerning the clinical trials (published in English and Chinese) referring to glucocorticoid treatment and routine treatment for hepatic failure by meta-analysis method. Weighted mean (WM) was applied to evaluate the effect of glucocorticoid on prothrombin time (PT) and total bilirubin (TBil), and odds ratio (OR) was applied to evaluate the effect of glucocorticoid on survival rate, secondary infection and alimentary tract hemorrhage. Results Above-mentioned indexes included 24, 6, 9, 10, and 9 related articles. The effective indexes and 95% confidence interval (CI) were 3.12 (95%CI: 2.53-3.86), –0.48 (95%CI: –0.71-–0.25), –1.01 (95%CI: –1.29-–0.73), 0.80 (95%CI: –0.58-1.10) and 0.59 (95%CI:–0.41-0.85), respectively. Treatment with glucocorticoid decreased the mortality of patients with hepatic failure (Z=10.37,P=0.000), and improved PT and TBil levels (Z=4.10,P=0.000;Z=7.07,P=0.000), but no change was found in incidence of secondary infection and alimentary tract hemorrhage (Z=1.39,P=0.165;Z=1.69,P=0.095).ConclusionGlucocorticoid shows an obvious effect on the prognosis of patients with hepatic failure with no increase in complications.

glucocorticoids; liver failure; prognosis; meta-analysis

R575.3

A

0577-7402(2013)07-0581-05

2012-12-26；

2013-04-25)

(責任編輯：熊曉然)

楊曉鯤，博士研究生，主治醫師。主要從事創傷和危重病急救方面的研究

610083 成都 成都軍區總醫院急診科(楊曉鯤、徐貴森)