利妥昔單抗免疫化療聯合自體外周血干細胞移植治療CD20+B細胞性非霍奇金淋巴瘤的臨床研究

陳永升，孔佩艷，曾東風，李杰平，陳幸華，張曦，李佳麗，尹曉林，張誠，王慶余，孔祥敬，何圓圓

利妥昔單抗免疫化療聯合自體外周血干細胞移植治療CD20+B細胞性非霍奇金淋巴瘤的臨床研究

陳永升，孔佩艷，曾東風，李杰平，陳幸華，張曦，李佳麗，尹曉林，張誠，王慶余，孔祥敬，何圓圓

目的分析和探討利妥昔單抗聯合自體外周血造血干細胞移植(APBSCT)序貫維持治療對CD20+B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效。方法搜集2005年1月－2011年1月診斷為侵襲性和(或)難治復發性CD20+B細胞NHL并接受APBSCT治療的60例患者的臨床資料。分為2組：治療組(n=25)，APBSCT前應用利妥昔單抗3～4次，采集自體干細胞前1d加用利妥昔單抗治療1次(375mg/m2)體內凈化干細胞，移植后每3～6個月應用利妥昔單抗聯合白細胞介素-2(100萬U/次，緩慢靜滴)維持治療3～4次；對照組35例，除未用利妥昔單抗以外，其他處理與治療組相同。結果利妥昔單抗在移植前、干細胞采集前及移植后鞏固治療中均未發現明顯不良反應。治療組和對照組采集單個核細胞數分別為(8.2±2.9)×108/kg和(8.4±3.9)×108/kg(P=0.822)，CD34+細胞數分別為(12.3±12.7)×106/kg和(13.2±13.9)×106/kg (P=0.799)。治療組均順利完成造血重建，對照組3例造血重建失敗。兩組中性粒細胞恢復時間和血小板恢復時間差異無統計學意義。移植后所有病例均達完全緩解(CR)，中位隨訪22(2～81)個月，治療組2例復發，對照組6例復發。治療組3年總體生存率有高于對照組的趨勢(91.6%vs69.5%,P=0.060)。結論侵襲性和(或)難治復發性CD20+B細胞NHL患者APBSCT前后應用利妥昔單抗不影響造血干細胞的采集和造血重建，且有望提高治療效果、改善總體生存。

利妥昔單抗；造血干細胞移植；CD20+B細胞淋巴瘤

自體造血干細胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT)支持下的高劑量治療(high-dose therapy，HDT)已被公認為難治復發性和(或)侵襲性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)的一線治療[1-3]，但40%～60%的NHL患者在接受APBSCT治療后仍復發并最終死亡[4]，復發根源主要在于移植物中殘留的淋巴瘤細胞，或高劑量預處理未能清除的體內殘存淋巴瘤細胞，即微小殘留病變(m inimal residual disease，MRD)[5]。利妥昔單抗(rituximab，R)是針對CD20的特異性抗體，95%的B系淋巴瘤細胞表達該抗原。APBSCT前使用利妥昔單抗可改善侵襲性或難治復發性CD20+B細胞NHL患者的預后，提高生存率[6]；移植后使用利妥昔單抗維持治療，有改善淋巴瘤患者無事件生存率(event free survival，EFS)的趨勢[7]。國內已有利妥昔單抗聯合化療(或利妥昔單抗免疫化療)和APBSCT治療侵襲性NHL的研究[8-9]，但既往報道納入的病例數均較少。為此，本研究納入2005年1月－2011年1月采用利妥昔單抗免疫化療聯合APBSCT治療60例侵襲性或難治復發性CD20+B細胞NHL，獲得了較滿意的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1病例資料 60例NHL患者，年齡5～64(平均38)歲，中位年齡41歲，男性38例，女性22例。所有患者均經病理診斷為B細胞NHL，同時經免疫組化證實為CD20陽性或強陽性，結合Ki67表達水平、病史及既往治療確定為侵襲性或難治復發性。將本組病例分為治療組(APBSCT+利妥昔單抗組，n=25)和對照組(APBSCT，n=35)。治療組中，初診侵襲性Ⅲ－Ⅳ期22例(22/25)，復發難治3例(3/25)；對照組中，初診26例(26/35)，復發7例(7/35)，難治2例(2/35)。兩組患者在初診和復發率方面差異均無統計學意義(P=0.190，P=0.412)。兩組年齡、性別、疾病構成、臨床分期、國際預后指數(international prognostic index，IPI)、移植前疾病狀況等臨床基線情況相比差異無統計學意義(P＞0.05，表1)，兩組病例基線情況差異無統計學意義，具有可比性。

表1 兩組臨床資料特征比較Tab. 1 Clinical features of two groups

1.2移植前后的處理

1.2.1移植前化療 治療組于移植前給予3～4個療程含利妥昔單抗(R)+CTOP/CMOP[利妥昔單抗(rituxim ab) 375m g/m2，d1+環磷酰胺(cyclophospham ide)600～800mg/m2，d1；吡柔比星(pirarubicin) 35mg/m2，d1～d2或米托蒽醌(mitoxantrone) 6mg/m2，d1～d3；長春新堿(vincristin) 1.4mg/m2，d1；潑尼松(prednisone) 1mg/kg，d1～d7]方案治療，并在此基礎上加用大劑量甲氨蝶呤(MTX，1.0～3.0g/m2)強化化療1～2次；對照組則不含利妥昔單抗治療，余用藥方案與治療組相同。

1.2.2外周血干細胞的動員與采集 治療組和對照組的動員方案均為常規化療(CTOP±MTX或MOEP方案)+G-CSF。聯合化療后，在WBC降至低谷并開始回升時予G-CSF (5～10μg/kg，1/d，皮下注射)，WBC＞5.0×109/L時開始采集。治療組在采集干細胞的前一天加用利妥昔單抗(375mg/m2)進行體內凈化。采用血細胞分離機(CS3000plus型，Baxter公司)進行體外自體外周血造血干細胞采集，循環血量為2～4倍體循環血量，經1～2次采集，獲得足夠數量干細胞。

1.2.3預處理方案 采用CEAC方案[洛莫司汀(lom u stin e) 0.2g/m2×1 d，依托泊苷(etoposide) 100mg/m2×4d)，阿糖胞苷(cytosine arabinoside) 100m g/m2，q12h×4d，環磷酰胺(cyclophosphamide)1.5g/m2×4d]。

1.2.4移植后鞏固和維持 治療組移植后給予利妥昔單抗(375mg/m2)聯合小劑量重組人白細胞介素-2(IL-2，100萬U/次，緩慢滴注)維持治療，每3～6個月1次；對照組單獨采用小劑量重組人IL-2 (劑量、用法同治療組)維持治療，兩組維持治療療程為移植后18個月。

1.3療效評價標準與隨訪 完全緩解(com p lete rem ission，CR)：所有病變的影像學和生物學異常消失，無新病灶；部分緩解(partial response，PR)：病變減少＞50%，且無新病灶；疾病進展(progressional disease，PD)：出現新的病灶，或原病灶擴大＞25%，或在治療期間原最小病灶增加＞50%。所有病例在治療過程中每療程結束后、治療完成后每3～6個月返回醫院進行相關檢查，并評判療效，包括淺表淋巴結，腹腔及腹膜后淋巴結超聲，胸腹、盆腔CT或全身PET-CT掃描，骨髓穿刺聯合活檢等檢查，以及血常規、肝腎功能、LDH和β-MG等檢驗結果。

1.4統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件進行分析?？偵鏁r間(overall survival，OS)定義為自體干細胞移植起至死亡的時間間隔，統計時仍生存的病例按移植起的實際生存時間計算。無事件生存(event-free-survival，EFS)定義為自移植起至疾病進展的時間。移植相關死亡(transplantation related mortality，TRM)為移植后100d內的死亡。OS和EFS采用Kaplan-Meier分析進行計算，假設檢驗采用logrank檢驗完成；率的比較采用χ2檢驗，參數檢驗采用t檢驗。雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1外周血干細胞采集數量 所有患者均在2次內采集成功。治療組和對照組采集單個核細胞(mononuclear cell，MNC)分別為(8.2±2.9)×108/kg和(8.4±3.9)×108/kg(P=0.822)，CD 34+細胞數分別為(12.3±12.7)×106/kg和(13.2±13.9)×106/kg (P=0.799)。

2.2造血重建 治療組均成功實現造血重建，對照組3例造血重建失敗。治療組和對照組至中性粒細胞計數絕對值﹥0.5×109/L的時間分別為10.2±2.6d和9.5±2.1d(P=0.319)，至血小板計數﹥20×109/L的時間分別為11.9±4.7d和10.9±2.6d(P=0.327)。

2.3移植后感染 治療組和對照組分別有17例和26例發生感染，兩組感染率差異無統計學意義(68.0%vs74.2%，P=0.594)。臨床表現主要是反復發熱(T＞38.5℃)、血培養細菌陽性、肺部感染體征、口腔潰瘍(包括真菌生長)、急性膽囊炎、病毒性感染等。治療組2例確診為帶狀皰疹感染，部分患者偶見口腔黏膜損害、牙齦炎、肛周感染，所有患者的血培養和痰培養均為陰性。對照組1例為腹腔結核桿菌感染，2例為敗血癥(分別為草綠色鏈球菌和人葡萄球菌)，2例為帶狀皰疹。兩組患者絕大多數感染出現在造血干細胞回輸后1～2周的粒細胞缺乏期。感染控制均較順利，未發生相關死亡。

2.4其他移植相關并發癥及死亡 治療組中，1例移植患者在3個月時死于暴發性肝衰竭，1例于移植后5個月發生肺部感染、心力衰竭等多器官功能衰竭死亡。對照組3例造血重建失敗，其中2例于移植后3周死于肺部感染，另外1例于移植后23d死于腦出血，移植相關病死率(transplantation related mortality，TRM)為8.33%。

2.5隨訪和療效評估 隨訪中位時間為22(2～81)個月，治療組3年OS有高于對照組的趨勢，但差異無統計學意義(91.6%vs69.5%，P=0.060，圖1A)。治療組與對照組3年EFS比較，差異無統計學意義(84.6%vs80.8%，P=0.41，圖1B)，其中治療組復發2例，其余病例目前仍處于完全緩解狀態，CR率92.0%；對照組復發6例，CR率82.8%。

3 討 論

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，與CD20有很高的親和力，結合后通過抗體依賴細胞毒作用、補體依賴細胞毒作用及促進腫瘤細胞發生凋亡等免疫效應機制清除B細胞[10]。正常淋巴細胞自前體B淋巴細胞至活化B淋巴細胞階段均表達抗原CD20，且不會從細胞表面脫落或與配體結合后被內化[11-12]。約90%的NHL來源于B淋巴細胞，90%以上的B細胞NHL表達CD20抗原。利妥昔單抗能夠在清除來源于B淋巴系腫瘤細胞的同時又不損傷造血干細胞，因此成為NHL分子靶向治療的重要單克隆抗體。利妥昔單抗還可增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，與化療具有協同作用[13]，因此在治療B-NHL方面具有重要的應用前景。目前含利妥昔單抗(Rituximab)的R+CHOP方案已成為B細胞NHL治療的金標準。

圖1 治療組與對照組的OS(A)和EFS(B)曲線Fig. 1 OS(A) and EFS(B) curves of treatment and control group

大劑量化療加自體干細胞移植(HDT-ASCT)是治療復發難治的彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和濾泡性淋巴瘤的標準治療方案。但目前利妥昔單抗在體內凈化干細胞及其在移植后維持治療的作用仍有爭議[14]，且由于利妥昔單抗鞏固治療會延長免疫球蛋白的抑制時間，有增加患者感染的可能性，因此，在自體造血干細胞移植治療侵襲性和難治復發性B細胞淋巴瘤時，聯合應用利妥昔單抗是否可進一步提高療效，及其安全性問題均有待進一步研究證實。

本研究對60例具有APBSCT適應證的CD20+B細胞NHL患者進行了臨床觀察，其中25例患者接受了利妥昔單抗與APBSCT的聯合治療。本研究在移植前給予3～4個療程的利妥昔單抗，自體干細胞采集前給予利妥昔利單抗體內凈化；移植后給予利妥昔單抗聯合小劑量IL-2序貫維持，以期最大限度地清除殘留病灶，減少復發。同時，我們選擇進行自體造血干細胞移植，但未使用利妥昔單抗的患者和移植后單純采用小劑量IL-2維持治療的35例患者進行了對比研究。兩組患者年齡、性別、疾病構成、臨床分期、IPI、移植前疾病狀況等臨床資料基線無明顯差異；除外利妥昔單抗以外的化療方案、干細胞動員方案和預處理方案等均無統計學差異。

國外已有多個前瞻性研究報道，利妥昔單抗在自體干細胞動員前給予體內凈化，近80%～90%的干細胞采集產物腫瘤細胞轉陰，且對動員和采集無明顯影響[15-16]。本研究結果也表明，無論是否使用利妥昔單抗，患者均能采集到足夠數量的外周血造血干細胞，利妥昔單抗治療組移植后均能獲得造血重建，而對照組有3例造血重建失敗，但并無統計學差異。兩組患者中獲得造血重建者的粒細胞、血小板恢復時間等無統計學差異，表明移植前使用利妥昔單抗對B細胞NHL干細胞的采集、造血重建并無影響，與文獻報告的結果相符。

Kasam on等[17]報道了采用利妥昔單抗聯合APBSCT治療73例B細胞淋巴瘤的結果，證實患者免疫功能延遲恢復，主要表現為IgG水平持續低下，提示利妥昔單抗聯合APBSCT治療時需特別關注患者的感染狀況。本研究比較了兩組移植患者感染發生情況，加利妥昔單抗的治療組與對照組的感染發生率分別為68.0%和74.2%(P＞0.05)。感染絕大多數發生于移植后造血尚未重建的粒細胞缺乏期間，及時給予碳青酶烯類、替考拉寧及伏立康唑等積極抗感染治療后，大多數患者感染很快得到控制，體溫恢復正常。對照組1例移植后23d未實現造血重建，死于腦出血，另2例患者移植后約3周亦未實現造血重建，患者死于肺部感染，表明感染主要與粒細胞缺乏的時間較長有關，而與利妥昔單抗的應用似無明顯相關性。對大量臨床資料的Meta分析也顯示，常規化療基礎上加用利妥昔單抗并不增加感染發生率[16]。

Khouri等[18]對67例復發的CD20+侵襲性B細胞淋巴瘤在化療動員前后均使用利妥昔單抗進行體內凈化，移植后短期內給予利妥昔單抗1～2次鞏固治療，2年生存率從53%提高到80%，無事件生存率從43%提高到67%，表明利妥昔單抗聯合APBSCT有提高B細胞性NHL患者OS和EFS的趨勢。但由于利妥昔單抗價格昂貴，國內的臨床治療中心完全參照NCCN指南，將利妥昔單抗應用于CD20+B細胞性NHL的治療中還存在諸多困難。為此，對于病理、免疫組化等確診為CD20+的侵襲性或難治復發性B細胞NHL患者，在獲得患者及其家屬的知情同意后，可嘗試于移植前先用利妥昔單抗(R)+CTOP/CMOP方案化療3～4個療程，再于采集干細胞前加用利妥昔單抗體內凈化干細胞治療，移植后每3個月給予利妥昔單抗聯合小劑量IL-2維持治療。本研究中對照組患者大多數因家庭經濟條件限制等因素并未使用利妥昔單抗治療。

本研究結果顯示，移植后中位隨訪22(2～81)個月，利妥昔單抗組3年生存率為91.6%，對照組則為69.5%(P=0.060)。兩組間差異無統計學意義，考慮可能與病例數偏少、隨訪時間過短有關，有待對該組患者繼續追蹤隨訪，并進一步擴大病例數進行研究。從生存曲線可以看出，治療組在移植后3年左右達平臺期，對照組則持續下降，提示對于CD20+B-NHL患者的APBSCT治療，在加用利妥昔單抗治療后的主要獲益是清除殘留病灶、減少患者的遠期復發。

綜上，利妥昔單抗免疫化療聯合APBSCT治療方案對于侵襲性和難治復發性CD20+B細胞NHL患者的治療安全、可行和有效，不影響干細胞采集和造血重建，且不增加患者感染的發生率。長期隨訪的資料也表明，含利妥昔單抗的移植治療方案可有效清除殘留淋巴瘤細胞、減少患者的遠期復發，具有提高患者總體生存率的趨勢。

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A clinical study on the therapeutic effect of rituximab in combination with autologous peripheral blood stem cell transplantation in treatment of CD20+ B cellulous non-Hodgkin lymphoma

CHEN Yong-sheng1,2, KONG Pei-yan1*, ZENG Dong-feng1, LI Jie-ping1, CHEN Xing-hua1, ZHANG Xi1, LI Jia-li1, YIN Xiao-lin2, ZHANG Cheng1, WANG Qing-yu1, KONG Xiang-jing2, HE Yuan-yuan2
1Department of Hematology, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400037, China
2Department of Hematology, 303 Hospital of PLA, Nanning 530021, China
*

, E-mail: peiyankong@yahoo.com.cn

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of autologous peripheral blood stem cell transplantation (APBSCT) in combination with rituximab in treatment of CD20+B cellulous non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL).MethodsSixty patients with CD20+aggressive or refractory and recurrent B-NHL and treated with APBSCT in our department from Jan. 2005 to Jan. 2011 were adm itted. All the subjects were divided into 2 groups according to their own choice: 25 patients

rituximab treatment (treatment group) and 35 patients were treated w ithout rituximab treatment (control group). All patients underwent chemotherapy and APBSCT. For patients in treatment group, rituximab was used with CHOP before collecting the stem cells and after the transplantation. After transplantation, rituximab and IL-2 were used in treatment group every 3-6 months as maintenance treatment.ResultsNo side effect was observed during the use of rituximab either before or after transplantation. The mononuclear cell count in treatment and control group was (8.2±2.9)×108/kg and (8.4±3.9)×108/kg (P=0.822), respectively; CD34+cell count was (12.3±12.7)×106/kg and (13.2±13.9)×106/kg (P=0.799), respectively. Haemopoiesis reconstruction was successfully achieved in the patients of treatment group, while 3 patients in control group failed to have haemopoiesis reconstruction. No significant difference was found between two groups on the recovery time of neutrophilic granulocytes and platelets. All patients achieved complete remission. The average follow-up time was 22 months. The disease relapsed in two patients in treatment groupand six in control group. The 3-year overall survival rate in treatment group (91.6%) was a little higher than that in control group (69.5%,P=0.060).ConclusionTo patients of CD20+B lymphoma, the use of rituximab shows no side effect before or after collection of stem cell and hemopoiesis reconstruction, and the overall survival rate may be improved.

rituximab; hematopoietic stem cell transplantation; lymphoma, B-cell

R733.712

A

0577-7402(2013)07-0591-06

2013-05-08；

2013-06-03)

(責任編輯：沈寧)

國家自然科學基金(30200116)

陳永升，醫學碩士，主治醫師。主要從事惡性血液病及地中海貧血造血干細胞移植方面的研究

400037 重慶 第三軍醫大學新橋醫院血液科[陳永升(現在解放軍303醫院血液科)、孔佩艷、曾東風、李杰平、陳幸華、張曦、李佳麗、張誠、王慶余]；530021 南寧 解放軍303醫院血液科(尹曉林、孔祥敬、何圓圓)

孔佩艷，E-mail: peiyankong@yahoo.com.cn